中晚期的全身治疗（柳叶刀前列腺癌委员会）

编者注：本文主要为柳叶刀前列腺癌委员会为中低收入国家的前列腺癌病例激增所做的建议和规划，更适用于中低收入国家国情以及经济水平。部分内容对本国也有一定参考作用，故编者仅作部分摘录。

许多高收入国家的患者和大多数中低收入国家的患者最初或随后都患有无法治愈的局部晚期或转移性前列腺癌。对于此类患者，雄激素剥夺疗法（使用 GnRH 激动剂或睾丸切除术）是标准的初始治疗方法，可有效缓解大多数男性的症状。目前，美国和英国约 60% 的男性仅接受雄激素剥夺疗法。对高收入国家新诊断为晚期前列腺癌的男性进行强化雄激素剥夺疗法（即添加现代口服抗雄激素药物，如阿比特龙或恩杂鲁胺）将使生存期延长至 5 年以上。

尽管大多数高收入国家男性选择使用 GnRH 激动剂进行药物去势，但这些药物并不比睾丸切除术更有效，睾丸切除术更便宜、更方便（即一次性手术，而不是半定期注射），应该成为所有晚期前列腺癌患者的治疗选择。在本节中，我们将主要关注中低收入国家获得治疗的机会，但未来高收入国家也可能出现类似的问题，因为新药成本的上涨对即使是最富裕经济体的医疗保健提供者来说也是一项挑战。下表总结了中低收入国家和高收入国家的基本治疗配置。自从其他激素药物（阿比特龙、恩杂鲁胺等）、化疗（多西他赛和卡巴他赛）和镭-223 出现以来，高收入国家确诊转移性前列腺癌后的中位总生存期已从约 2.5 年延长至约 5 年，症状控制和生活质量也得到了同步改善，120–128靶向放射性配体治疗和 PARP 抑制剂等最新进展可能会带来进一步的改善。许多此类药物的早期使用可带来额外益处（既可延长生存期，又可减少疾病并发症）。120–128然而，除了多西他赛和仿制阿比特龙外，这些治疗费用昂贵，这主要限制了中低收入国家获得这些药物的机会。以可负担的价格提供有效的新药是一项重大挑战，将睾丸切除术而不是开具 GnRH 激动剂所节省的成本转移到其他药物上可能具有临床和经济效益。在第 5 幅图中，我们回顾了巴西、印度和一些非洲国家的前列腺癌药物供应情况，以说明中低收入国家更广泛的问题，并考虑了获取药物的障碍和人们获取有效药物的策略。



药物经济学：一种改善药物获取途径的方法？

药品成本高是前列腺癌治疗结果差异的主要驱动因素。世卫组织关于抗癌药物定价的一份报告136指出，“制药公司根据其商业目标定价，重点是榨取买家愿意为药品支付的最高价格。” 因此，抗癌药物往往价格高得离谱。该报告发现，几乎没有证据表明研发成本与最终产品的价格之间存在联系，作者指出，抗癌药物的投资回报率很高，定价政策往往不透明。该报告还指出，“抗癌药物支出的增长率大大超过新诊断癌症病例的增长率……支出增长可能主要是由于药品价格上涨或转向使用成本更高的抗癌药物。此外，抗癌药物支出的增长率超过了整体医疗保健支出的增长率。”

结果是，全球大量人口无法获得最有效的癌症治疗方法。许多有效的抗癌药物都是由于公共资助的研究而开发的，我们认为，出于营利动机而阻止所有可以从中受益的人，特别是贫穷国家的人民获得这些药物是不道德的。HIV 药物和最近的 COVID-19 疫苗的推出表明，将有利可图的药物开发与更广泛的公共利益结合起来是可能的。延长生命的治疗无法获得并不总是由于制造成本。即使在高收入国家，许多男性也接受不理想的前列腺癌治疗，因为他们需要自掏腰包支付治疗费用（而不是由保险或国家承担）。例如，一些昂贵的雄激素受体靶向疗法目前不由英国国家健康与临床优化研究所资助。增加自付治疗费用可能性的风险因素包括年龄小、家庭收入低、非白种人、未婚、婚姻状况、地理位置和合并症。在中低收入国家，更多的患者几乎无法获得最佳治疗。
2019 年，Ratain 及其同事提出了介入药物经济学的概念，旨在通过开发新的给药方案来降低治疗成本，同时保持同等疗效。介入药物经济学有四种可能的策略：减少剂量、减少给药频率、缩短治疗时间和替代治疗。对于前列腺癌的治疗，药代动力学和药效学研究表明，可以减少阿比特龙的剂量而不会影响疗效。早餐时服用 250 毫克阿比特龙对目标肾上腺雄激素和 PSA 浓度的影响与隔夜禁食后服用 1000 毫克的推荐剂量相似，潜在成本降低 75%。美国国家综合癌症网络现在建议在食物中服用 250 毫克阿比特龙作为替代剂量，采用该剂量为印度带来了大量节省。在中低收入国家开具阿比特龙处方时，可以推荐此剂量。恩杂鲁胺是世界卫生组织基本药物清单中的一种替代口服抗雄激素药物，也可以以低于推荐剂量的剂量服用。

很少有试验评估雄激素剥夺疗法的持续时间，尽管在开发新的延长生命疗法之前进行的随机对照试验中，间歇性激素疗法似乎与持续性治疗相当。间歇性雄激素剥夺疗法的作用尚不明确，因为已经证明在持续性治疗中添加阿​​比特龙或恩杂鲁胺等药物治疗对激素敏感性前列腺癌患者有益。但是，如果没有阿比特龙或恩杂鲁胺，对于不选择睾丸切除术的中低收入国家男性来说，间歇性雄激素剥夺疗法是一个明智的选择，可以减少副作用和费用。间歇性雄激素剥夺疗法可能也适用于主要治疗后出现少量异时性复发或所谓 PSA 复发（即仅通过 PSA 升高检测出的复发）的男性，这类患者的预后良好，过度治疗的副作用风险高。对于仍处于缓解期的男性，激素治疗的最佳持续时间尚未确定。例如，在 STAMPEDE 研究中，针对高危非转移性疾病男性，使用 2 年阿比特龙（联合或不联合恩杂鲁胺）的益处似乎与转移性疾病患者使用更长时间阿比特龙的益处相似。因此，不仅需要探索获得益处所需的最低剂量，还需要探索最短治疗持续时间：长期使用过多药物可能会产生有害的临床和经济影响。由于制药公司不太可能资助减少剂量方案或缩短治疗时间的试验，因此应鼓励政府和医疗保健系统等关键利益相关者这样做。减少剂量可能节省的药物成本可以轻松覆盖试验成本。单一支付系统（如英国 NHS）为广泛的试验提供了经济有效的途径。

（研究人员）已经提出了近似等效性研究，该研究结合了各种类型的证据来支持替代治疗相对于标准治疗的可接受性。这类研究往往会挑战人们普遍认为的“治疗越多越好”的观点。近似等效性研究为传统的非劣效性研究提供了一种替代方法，因为非劣效性研究需要大量样本，而毒性、生活质量和成本通常只是次要终点。根​​据近似等效性原则，即使未针对相同类型和阶段的癌症进行专门评估，也可能使用与获批标准治疗同类的替代药物；非劣效性研究中失败的药物有时即使未达到预先定义的统计阈值也会显示出相似的结果，可以重新评估；可以将药效学和药代动力学疗效的证据与小型临床试验的数据相结合以支持使用。一项 72 名患者参与的阿比特龙随机对照剂量比较研究证实，大幅降低药物剂量可能与标准剂量一样有效，这是近似等效性试验的一个例子。在此类试验中，应以与身体毒性同等的重视程度来对待财务毒性。