局部晚期前列腺癌多模式治疗后的长期肿瘤学结果

菲奥雷拉·L·罗尔丹， 乌戈·乔瓦尼·法拉加里奥， 马茨·奥尔森， 罗道夫·桑切斯·萨拉斯， 马库斯·阿里， 拉斯·艾格瓦德， 安娜·兰兹， 亨里克·格伦伯格， 奥洛夫·阿克雷， 阿布法兹·胡赛尼， N. Peter Wiklund
首次发布日期：2024 年 8 月 1 日 https://doi.org/10.1002/bco2.414

本研究的目的是评估局部晚期前列腺癌（LAPCa）患者的治疗模式和长期肿瘤学结果。


患者和方法
这是一项以人群为基础的研究，研究对象包括来自斯德哥尔摩地区（瑞典）的 LAPC（cT3-4，M0）患者。对接受原发性膀胱前列腺切除术或全盆腔廓清术 (TPE) 治疗 cT4 前列腺癌 (PCa) 的男性进行了亚组分析。


Cox 回归用于确定总体死亡率 (OM) 和癌症特异性死亡率 (CSM) 的预测因素。报告了根治性手术亚组的生化无进展生存期 (BPFS) 和 90 天并发症。


结果
我们纳入了 2003 年至 2019 年期间诊断为 cT3（N  = 2713）或 cT4（N  = 208）、M0 PCa 的 2921 例患者。其中，249 例（9%）、1497 例（51%）和 1175 例（40%）分别接受了根治性前列腺切除术、RT + ADT 和雄激素剥夺疗法 (ADT)。10 年生存率分别为 76% (IQR：68, 83)、47% (IQR：44, 50) 和 23% (IQR：20, 27)。无论采用何种治疗方式，cT4 患者的生存率均低于 cT3 患者（OM：HR1.44，IQR：1.17,1.77；PCSM：HR1.39，IQR：1.06,1.82）。 27 例 cT4、N0-1、M0 患者接受膀胱前列腺切除术或 TPE 治疗。22 例患者（81.5%）接受新辅助 ADT 治疗。5 年 BPFS、CSS 和 OS 率分别为 39.6%、68.8% 和 63.8%。9 例患者（33.3%）在术后 90 天内出现 Clavien-Dindo Ⅲ级并发症，1 例（3.7%）在术后 90 天内出现 Ⅳ级并发症。


结论
作为多学科治疗的一部分，根治性盆腔手术可能是部分局部晚期前列腺癌患者的有效替代方案，可实现局部肿瘤控制和可接受的发病率。

1 引言
前列腺癌 (PCa) 是男性中第二大最常见的癌症，并且仍然是癌症死亡的重要原因。迄今为止，5% 至 15% 的患者被诊断为非转移性局部晚期前列腺癌 (LAPCa)  ，欧洲泌尿外科协会 (EAU) 指南将其定义为 cT3-T4 PCa 或阳性淋巴结。 LAPCa 与转移进展、较差的癌症特异性和总体生存率有关。


由于缺乏高级别证据，最近的系统评价无法为 LAPCa 患者确定最佳治疗方案。随机对照试验仅适用于长期雄激素剥夺疗法 (ADT) 联合局部外束放射治疗 ，表明局部治疗联合全身治疗可提供最佳结果。建议对选定的患者进行根治性前列腺切除术 (RP) 作为多模式治疗的一部分。然而，在 SPCG15 试验比较 RP 有或无辅助或挽救性 RT 与原发性 RT 和 ADT 的结果之前，RP 和 RT 的比较肿瘤学有效性仍不得而知。此外，LAPCa 是一个复杂的实体，包括膀胱颈受累或周围盆腔结构侵袭等不同情况，前列腺切除术难以完全根除，阳性边缘可能会对肿瘤学结果产生不利影响。


膀胱前列腺切除术或全盆腔廓清术 (TPE) 可能在治疗此类患者中发挥作用，这些患者最初被认为由于疾病扩散而不适合接受 RP。有报道称，这种手术策略可显著降低阳性边缘风险、实现局部肿瘤控制、缓解局部尿路症状并改善生活质量 (QoL)。Yuan等人的系统综述8将原发性膀胱前列腺切除术作为 cT3-4 N0-1 患者的主要治疗方法，认为它是多模式治疗中手术步骤的替代方案，因为它与辅助疗法相结合可能会改善生存结果。


我们考虑了类似的方法，旨在阐明更彻底的手术是否可以使患者受益并延迟或避免辅助治疗。


本研究的目的首先是评估基于人群的数据库中诊断为非转移性 LAPCa 的患者的治疗模式和长期肿瘤学结果；其次，报告最具挑战性的情况的根治性外科手术治疗的结果，即用原发性膀胱前列腺切除术或 TPE 治疗的临床 T4 PCa。


2 材料与方法
2.1 研究人群
本研究利用两个队列进行分析：首先，主要队列使用来自斯德哥尔摩 PSA 和前列腺活检登记册的数据，这是一个来自斯德哥尔摩地区的基于人群的数据库，用于报告非转移性 LAPCa 患者的治疗方式模式和相应的肿瘤学结果。其次，我们报告卡罗琳斯卡大学医院以根治为目的的盆腔手术治疗临床 T4 PCa 的治疗方案、结果和并发症的亚组。


2.1.1 主要队列
本研究队列纳入了 2000 年至 2019 年期间在斯德哥尔摩 PSA 和前列腺活检登记处诊断为非转移性局部晚期前列腺癌 (cT3-4,M0) 的所有患者。该登记处与国家前列腺癌登记处（1996-2019 年）、国家患者登记处、国家处方药登记处、死因登记处、国家癌症登记处和 LISA 登记处（有关移民、婚姻状况、收入和教育水平的信息）相关联。地区伦理委员会批准了这项研究（斯德哥尔摩地区伦理测试委员会；EPN DnR 2012/438-31/3）。治疗后，所有在斯德哥尔摩地区继续随访的患者在前 2 年每 3 个月接受一次 PSA 检测，之后每 6 个月接受一次 PSA 检测。PSA 测试仅在三个中心实验室按照最新质量标准进行。影像学检查由主治医生自行决定。


2.1.2 根治性手术亚组
我们机构的 PCa 数据库用于提取 2007 年 5 月至 2020 年 1 月期间接受膀胱前列腺切除术或 TPE 的患者的数据。纳入的患者符合以下标准：cT4 原发性 PCa、无同时发生的恶性肿瘤、无远处转移、ECOG 评分为 0 到 1 的良好总体体能状态以及最短随访时间为 1 年。盆腔区域临床阳性淋巴结疾病（包括直肠系膜淋巴结）不属于排除标准。所有患者均使用骨扫描、磁共振成像 (MRI) 和腹部计算机断层扫描 (CT) 进行分期。自 2017 年以来，如有疑问，则进行 PSMA PET-CT 扫描以排除转移。我们的 PCa 多学科会议计划了手术指征和新辅助治疗 (NT)，例如激素疗法、放疗法、化疗或任何组合。如果认为合适，新辅助或辅助疗法包括完全雄激素阻断、新辅助放疗（RT）（5 次，每次 5Gy（最终剂量 25Gy））和新辅助化疗（4 至 6 次剂量多西他赛）中的一种或多种。对于接受 NT 的患者，在手术前一周内进行新的 PSA 和影像学评估。记录患者的临床特征、治疗方式和病理学发现。所有标本均完全包埋。术后，所有患者均停止 ADT。在随访期间，定期检测 PSA，并在出现生化或临床进展时通过骨和 CT 扫描重新分期。根据机构方案对出现生化或临床进展的患者提供挽救治疗。


2.2 结果定义和统计分析
本研究的主要结果是总体死亡率 (OM)。次要结果是癌症特定死亡率 (CSM)。


首先，对基于人群的数据库进行描述性统计，以描述非转移性 LAPCa 患者的首选治疗方式。使用 Kaplan-Meier 方法估算每种治疗方式的生存率，并根据临床分期（cT3 vs. cT4）进行评估。


其次，我们在基于人群的登记处进行了多变量 Cox 回归分析，以确定预测相关结果的临床病理因素。输入参数包括年龄、Charlson 合并症指数 (CCI)、诊断时的 PSA、临床 T 和 N 分期、诊断时的 ISUP 等级、主要和挽救性治疗方式。


最后，我们根据 Clavien-Dindo 分类，描述了卡罗琳斯卡学院非转移性 LAPCa 和 cT4 疾病手术队列患者的肿瘤学结果（OM 和 CSM）、生化无进展生存期（BPFS，连续两次测量中 PSA ≥ 0.2 ng/mL）、临床无进展生存期（局部肿瘤复发或远处转移）、对 NT 的放射学反应（MRI 中可见的任何肿瘤体积缩小）和 90 天并发症。


使用STATA 16.1进行数据管理和分析。


3 结果
3.1 主要群体
表 1显示了从人群登记处提取的 2921 名 cT3/4、M0 患者的基线特征。其中，1497 名 (51%) 和 249 名 (9%) 分别接受了 RT + ADT 和 RP 治疗；1175 名 (40%) 患者未接受任何形式的局部治疗，仅接受 ADT 治疗。

在以 RP 作为初始治疗方式的患者中，165 名 (66%) 患者接受了 ADT，50 名 (20%) 患者接受了挽救性放射治疗。


随访期间，共发生1458例死亡，746例PCSM。幸存者的中位随访时间为8（6,11）年。


接受 RT + ADT 或单独接受 ADT 治疗的男性年龄较大，合并症较多，诊断时 PSA 值和 ISUP GG 较高，临床 T 和 N 分期较高。值得注意的是，在 208 名 cT4 疾病患者中，只有 5 名 (2.4%) 接受了 RP，大多数 ( n  = 114, 55%) 接受了单独 ADT 治疗。


Kaplan–Meier 生存曲线如图 1所示；接受 RP、RT 和单纯 ADT 治疗的患者的 10 年总生存率分别为 76%（IQR：68, 83）、47%（IQR：44, 50）和 23%（IQR：20, 27）。相应的前列腺癌特定生存率分别为 92%（IQR：85, 96）、63%（IQR：60, 66）和 59%（IQR：54, 63）。在多变量 Cox 回归分析中，年龄、PSA、CCI、cT 4 疾病、cN、bx ISUP GG 4–5 和初始治疗方式是 OM 和 PCSM 的预测因素（表 S1）。具体而言，对于 OM，调整后的模型显示，与 RP 相比，RT + ADT 或单独 ADT 的死亡风险更高（RT：HR 3.79，IQR：2.50，5.97；单独 ADT：HR：3.15，IQR：1.99，4.96）。对于 PCSM，与 RP 相比，RT + ADT 的调整后 HR 为 7.32（IQR：3.00，17.97），单独接受 ADT 的患者为 4.04（IQR 1.65，9.91）。无论采用何种治疗方式，cT4 患者的生存率均明显低于 cT3 患者（OM：HR 1.44，IQR：1.17，1.77；PCSM：HR 1.39 IQR：1.06，1.82）。

3.2 根治性手术亚组
共有 27 名原发性 cT4 PCa 患者接受了根治性盆腔手术，作为多学科治疗的一部分，并被纳入本研究。20 名 (74%) 患者接受了膀胱前列腺切除术，6 名 (22%) 患者接受了膀胱前列腺切除术和直肠切除术，1 名 (4%) 患者接受了前列腺切除术和直肠切除术。


患者的人口统计学和临床​​特征如表2所示 。中位随访时间为 5.7 ± 4.02（0.4-13.53）年。大多数患者（81.5%）接受了新辅助治疗；单独 ADT 是使用最多的 NT（54.6%）。接受新辅助治疗的患者从诊断到手术治疗的中位时间为 4.15（IQR：2.4，5.9）个月；22 名接受 NT 的患者中有 3 名（13.6%）在术前放射学评估时显示局部肿瘤生长或体积没有缩小。手术方面和病理学发现总结在表 2中。所有病例均进行了扩大淋巴结清扫术。手术后，19 名患者（70.4%）确诊为病理分期 pT4，5 例（18.5%）显示直肠或盆壁受侵。 20 例（74.1%）患者盆腔淋巴结（PLN）阳性，较术前检查高出 30%。9 例（33.3%）患者和 1 例（3.7%）患者在术后 90 天内分别出现 Clavien-Dindo III 和 IV 级并发症。其中只有 3 例与上尿路相关（输尿管吻合口漏或狭窄）（表 3）。

21 名患者（77.8%）术后 PSA 检测不到。19 名患者（70.3%）在生化或放射学进展后接受了挽救治疗。一名患者在审查期结束前未接受新辅助或辅助治疗。17 名患者（62.9%）出现 PSA 复发，中位 BPFS 为 30 个月。预计 1 年和 5 年 BPFS 率分别为 58.3% 和 39.6%。7 名患者（25.9%）记录了与 PCa 相关的死亡。1 年和 5 年 CSS 率分别为 96.3% 和 68.8%，OS 率分别为 96.3% 和 63.8%（图 2）。

在接受 NT 治疗的患者亚组中，对 NT 治疗有放射学反应的患者表现出最佳生存结果。NT 治疗反应患者的 5 年 CSS 率为 85.7%，而 NT 治疗无反应患者的 5 年死亡率为 100%。


4 讨论
被诊断为非转移性 LAPCa 的患者死于该疾病的风险很高。在本研究中，我们发现在斯德哥尔摩地区，根据初始治疗方式的不同，LAPCa 患者的 10 年 CSS 范围为 25% 至 75%。在这些患者中，尤其是被诊断为 cT4 疾病的患者中，最常用的治疗策略是 RT + ADT 或单独使用 ADT。


其他基于人群的研究也报告了类似的结果。Hsiao 等人评估了 SEER 数据库中 615 名 cT4N0M0 患者的结果；82 名 (13%) 和 259 名 (42%) 患者接受了 RP 和 RT 治疗，而 274 名 (45%) 患者未接受任何形式的局部治疗。5 年和 10 年的 CSS 率分别为 71% 和 60%。9来自瑞典国家 PCa 登记处的 Akre 等人发现了类似的治疗模式，表明治疗不足，尤其是在老年男性中。非治愈性治疗患者的 5 年 PCa 死亡率为 72% 。


两项大型 III 期随机临床试验 (RCT) 表明，ADT 加 RT的联合治疗在无病生存期、总体生存期和 PCa 特异性生存期方面具有优势。11、12然而，为了减少因局部侵袭而进行的二次手术，对局部肿瘤控制的需求凸显了在多模式治疗中添加根治性局部手术治疗的必要性。事实上，新兴数据支持对高风险疾病进行手术，在精心挑选的患者中，中期至长期肿瘤学结果可接受且发病率低。


为了证明 LAPCa 患者手术治疗的可行性和有效性，我们描述了一系列 cT4 患者的治疗方案、结果和并发症，这些患者由于区域性疾病扩散而接受了根治性盆腔手术。对于这组患者，膀胱前列腺切除术或盆腔廓清术被认为是合适的，以最大限度地实现根治性切除并且不损害治愈率。10 年 CSS 为 68%，高于之前报告的 RT 和 ADT 后的结果。即使这代表了由具有高水平专业知识的多学科团队管理的选定 cT4 患者的结果，其他作者也发现了相似的生存率（CSS >80%）。13、14值得注意的是，我们的队列没有接受辅助治疗，并且在出现临床复发时进行挽救治疗。


NT 可能在我们的结果中发挥了重要作用。事实上，先前的研究表明 NT 可改善病理结果、降低手术切缘阳性率并降低淋巴结阳性发生率。我们队列中多达三分之一的患者分期降至 pT3b，我们发现对 NT 有放射学和生化反应的患者具有良好的 CSS 和 OS。据我们所知，NT 后的放射学反应从未被测试为 PCa 患者生存的潜在替代终点，这可能是未来研究中值得关注的一个有趣问题。据描述，最大的体积减少发生在前 6 周，范围在 10% 到 54% 之间。16 NT 后没有放射学反应可能意味着肿瘤非常具有侵袭性，并且疾病进展的可能性很大，因此预后非常差。


历史上，人们提出了不同的 NT 方案，包括放射治疗、雄激素剥夺疗法或联合治疗，但由于结果存在争议以及手术期间或手术后并发症的潜在风险，其使用并未扩大。我们结果中的一项子分析显示，与单一 NT 组相比，接受 NT、ADT 加RT或化疗联合治疗的患者的无进展生存率明显更高。然而，样本太小，无法得出有意义的结论。近年来，几项采用 RT 和 ADT、化疗和下一代雄激素受体抑制剂等联合疗法的临床试验重新引起了人们对 LAPCa 患者 NT 的兴趣，并可能对这些患者的管理产生重大影响。


在对 cT4 PCa 进行根治性膀胱前列腺切除术或盆腔廓清术时，应考虑错误分类和过度治疗的风险。在我们的研究中，70.4% 的患者被确诊为 pT4，29.6% 的患者分期降至 pT3b。所有患者均接受了 NT 治疗，并且疾病级别较高（GS 9-10 或肉瘤分化）或 pN1（70%），这意味着预后不良。这些患者中的许多人如果不接受 PCa 的局部治疗，可能会因疾病进展而出现严重的局部症状，包括下尿路症状、血尿、双侧输尿管梗阻、肾后功能不全等，经常需要进行侵入性手术并影响患者的生活质量。一些作者已经讨论了晚期 PCa 患者姑息性膀胱切除术的可行性和安全性，结果表明，与其他局部手术相比，该手术并发症发生率低、可改善局部控制并提供有效的姑息治疗。考虑到大多数没有远处转移的 LAPCa 患者的预期寿命可能超过5年，选择一种能够充分实现有效的肿瘤学和功能结果的治疗方法是首要问题。


我们的研究为膀胱前列腺切除术和/或盆腔廓清术作为 LAPCa 治疗方案的潜力提供了一些见解。事实证明，即使对于患有广泛性 PCa 疾病且并发症发生率可接受的患者，手术在技术上也是可行的。这项研究的优势之一是纳入了通常不被选择进行手术的患者，尽管 pT4b 和无 NT 反应者的死亡率很高，但其余患者即使在 pT4b 患者中也具有可接受的生存结果和出色的局部肿瘤控制，如 Leibovici 等人所述。尽管如此，对这组患者进行手术应谨慎考虑。


我们承认本研究存在一些局限性。首先，回顾性设计隐含着选择偏差。在解释结果时，必须考虑分析的描述性。患者的肿瘤特征、年龄和体能状态在选择治疗类型时起着重要作用。此外，在分析卡罗琳斯卡医院的第二组患者时，样本量较小，无法对不同的 NT 方法进行更深入的比较。最后，我们没有关于 QoL 问卷的信息，但这超出了本报告的范围。进一步的大规模前瞻性研究应该解决这个问题。


4.1 结论
非转移性 LAPCa 通常采用 RT 和 ADT 治疗，CSS 率低，表明该亚组患者治疗不足。作为多学科治疗的一部分，根治性盆腔手术可能是一种有效的替代方案，即使对于 cT4 PCa 患者，也可以实现局部肿瘤控制和可接受的发病率。


作者贡献
构思和设计：N. Peter Wiklund、Abolfazl Hosseini、Fiorella L. Roldan 和 Ugo Giovanni Falagario。数据获取：Fiorella L. Roldan、Ugo Giovanni Falagario、Rodolfo Sánchez Salas、Markus Aly 和 Lars Egevad。数据分析和解释：Fiorella L. Roldan、Ugo Giovanni Falagario 和 N. Peter Wiklund。手稿起草人：Fiorella L. Roldan、Ugo Giovanni Falagario、N. Peter Wiklund、Anna Lantz 和 Mats Olsson。对重要知识内容的手稿进行了批判性修订：Anna Lantz、Olof Akre、Lars Egevad 和 Mats Olsson。统计分析：Ugo Giovanni Falagario。监督：N. Peter Wiklund、Abolfazl Hosseini、Henrik Grönberg、Olof Akre 和 Anna Lantz。


致谢
这项研究得到了欧洲泌尿外科协会的支持，并获得了 UGF 颁发的欧洲泌尿外科奖学金计划的资助


利益冲突声明
所有投稿作者均不存在任何利益冲突，包括特定的经济利益以及与稿件中讨论的主题或材料相关的关系和从属关系。