作者：倪旭东，迈克尔·卢 ，马薇薇，张廷伟 ，余伟 ，史蒂芬·J·弗里德兰 ，叶定伟，蒂莫西·达斯基维奇，姚竹
摘要
背景： 关于亚洲人种对男性新发转移性前列腺癌 (PCa) 长期生存结果的影响，人们知之甚少。了解生存方面的种族差异对于准确的预后风险分层和为多区域临床试验的设计提供信息至关重要。 方法： 这项多队列研究包括以下 3 个队列中患有新生转移性 PCa 的男性患者的个体患者水平数据：LATITUDE 临床试验数据（n=1,199）、SEER 计划（n=15,476）和国家癌症数据库 (NCDB；n=10,366)。主要结果是 LATITUDE 和 NCDB 中的总生存期 (OS) 以及 SEER 中的 OS 和癌症特异性生存期。 结果： 在所有 3 个队列中，诊断为新发转移性 PCa 的亚洲患者的生存率均优于白人患者。在 LATITUDE 中，雄激素剥夺疗法 (ADT) + 阿比特龙 + 泼尼松组中亚洲患者的中位 OS 明显长于白人患者（未达到 vs 43.8 个月；风险比 [HR]，0.45；95% CI，0.28-0.73；P=.001），ADT + 安慰剂组中亚洲患者的中位 OS 也明显长于白人患者（57.6 vs 32.7 个月；HR，0.51；95% CI，0.33-0.78；P=.002）。在 SEER 中，在所有被诊断为新发转移性 PCa 的患者中，亚裔男性的中位 OS 明显长于白人男性（49 个月 vs 39 个月；HR，0.76；95% CI，0.68-0.84；P<.001）。在接受化疗的患者中，亚裔患者的 OS 也更长（52 个月 vs 42 个月；HR，0.71；95% CI，0.52-0.96；P=.025）。使用 SEER 中的癌症特异性生存数据得出了类似的结论。在 NCDB 中，亚裔患者的总体 OS 和接受 ADT 或化疗治疗的男性亚组中的 OS 均比白人患者长（总体：38 vs 26 个月；HR，0.72；95% CI，0.62-0.83；P<.001；ADT 亚组：41 vs 26 个月；HR，0.71；95% CI，0.60-0.84；P<.001；化疗亚组：34 vs 25 个月；HR，0.67；95% CI，0.57-0.78；P<.001）。 结论： 亚洲男性转移性前列腺癌患者在不同治疗方案中的 OS 和癌症特异性生存率均优于白人男性。在评估预后和设计跨国临床试验时应考虑到这一点。
关键词： 亚洲人；转移性；前列腺癌；种族差异；生存。
正文
背景
种族和民族差异已被证明会影响前列腺癌 (PCa) 治疗的预后和疗效。然而，在 1989 年至 2020 年的所有 286 项 II/III 期随机 PCa 临床试验中，只有 111 项 (39%) 报告了种族或族裔数据。在这些临床试验中，黑人、亚裔和西班牙裔等种族的代表性始终不足，亚裔男性仅占试验参与者的 1.5%。尽管越来越多的文献探讨了白人和黑人患者之间的差异，人们对与亚裔人种相关的差异知之甚少。据我们所知，很少有研究关注亚裔和白人男性新发转移性前列腺癌之间的生存差异。流行病学数据表明，亚裔男性的发病率和癌症特异性死亡率可能低于其他人种。 2014 年至 2019 年期间，亚裔前列腺癌发病率为每 100,000 人 55 人，低于白人男性（99.9）、黑人男性（172.6）、西班牙裔男性（85.3）和美洲原住民男性（79.8）。此外，与白人男性（17.8）、黑人男性（37.9）、西班牙裔男性（15.6）和美洲原住民男性（21.0）相比，亚裔男性的死亡率（8.6）也是最低的。在本研究中，我们使用了 3 个队列（LATITUDE 临床试验、SEER 计划和国家癌症数据库 (NCDB)），进一步研究了诊断为新发转移性 PCa 的患者的种族与预后之间的关联。为了调整已知的混杂变量，例如年龄、前列腺特异性抗原 (PSA)、格里森评分、ECOG 状态和社会经济状况，在分析之前通过倾向评分匹配 (PSM) 平衡了患者层面的数据。
方法
我们从 2013 年至 2014 年的 LATITUDE 临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01715285）、1975 年至 2019 年的 SEER 数据库和 2004 年至 2013 年的 NCDB 中抽取了患有新生转移性 PCa 的生理男性。LATITUDE 是一项国际性的 III 期随机双盲对照研究，对比了醋酸阿比特龙 + 低剂量泼尼松 + 雄激素剥夺疗法 (ADT) 与单独使用 ADT 治疗新诊断的高风险转移性激素初治前列腺癌 (mHNPC) 患者。
LATITUDE 纳入了新诊断的 mHNPC 男性（年龄≥18 岁），经组织学或细胞学证实为 PCa，无神经内分泌分化或小细胞组织学，且 CT 或 MRI 检查显示骨扫描阳性或骨或内脏转移性病变。所有患者均需具有 ECOG 体能状态评分 0–2，且 3 个高危特征中有 ≥2 个：Gleason 评分≥8、骨扫描显示≥3 个病变、内脏转移可测量，但不包括淋巴结转移。
SEER 计划由 NCI 赞助，收集了覆盖美国约 47.9% 人口的基于人群的癌症登记处的癌症发病率数据。14 SEER中的数据来自医院和临床环境。登记地点的选择基于其维持高质量癌症报告系统的能力及其流行病学上重要的人口亚群。
NCDB 是一个以医院为基础的注册中心，由美国外科医师学会和美国癌症协会赞助，收集了 1,500 多家经癌症委员会 (CoC) 认证的机构中约 70% 的所有新癌症病例的患者数据。15 经CoC认证的医院规模较大，且通常位于城市地区。
研究参与者
在 LATITUDE 中，最初抽样了 1,199 名 mHNPC 患者，其中 597 人接受 ADT + 阿比特龙 + 泼尼松治疗，602 人接受 ADT + 安慰剂治疗。共有 275 名患者来自亚洲国家：137 名来自中国，70 名来自日本，32 名来自韩国，30 名来自以色列，6 名来自马来西亚。我们排除了除白人和亚洲人以外的种族的患者以及缺乏年龄、PSA、血红蛋白 (Hb) 和乳酸脱氢酶 (LDH) 水平、ECOG 体能状态、Gleason 评分以及内脏和骨转移数据的患者（补充图 1）。最终样本包括 764 名患者。 在 SEER 中，最初抽样了 2000 年至 2019 年期间患有转移性 PCa 的 36,207 名男性。从 2004 年开始，诊断为新发转移性 PCa 的患者的数据可用，而病理格里森评分仅从 2010 年起可用。为了捕获具有两个变量数据的患者，我们的最终样本包括 2010 年至 2019 年 ICD-O-3/WHO 2008 =“前列腺”且综合总结分期 =“远处”的男性。我们排除了年龄 ≤18 岁的患者、非白种人或亚裔患者以及缺乏年龄、格里森评分、PSA 水平、家庭中位收入或随访信息的患者（补充电子图 1）。最终样本包括 15,476 名患者。 在 NCDB 中，最初抽样调查了 2004 年至 2013 年期间患有转移性 PCa 的 52,331 名男性。我们排除了年龄≤18 岁、非白种人或亚裔患者以及缺少生存结果、随访信息、家庭收入中位数或格里森评分的患者（补充电子图 1）。最终样本包括 10,366 名患者。
结果、暴露和协变量
在 LATITUDE 中，主要结果是总生存期 (OS)，定义为从随机分组到死亡的时间。模型中还包括已知 PCa 生存风险因素的协变量：年龄；PSA、Hb 和 LDH 水平；ECOG 体能状态；Gleason 评分；以及基线时的内脏和骨转移。与之前报告的阈值一致，13我们将年龄分为 3 组：≤65 岁、66-75 岁和 >75 岁；Gleason 评分分为 <8 和 ≥8 组；骨病变数量分为 ≤10 和 >10 组。 在 SEER 数据库中，主要结果是 OS 和癌症特异性生存率 (CSS)。OS 定义为从诊断到因任何原因死亡的时间，CSS 定义为从诊断到因 PCa 死亡的时间。SEER 根据变量“种族记录 (W、B、AI、API)”确定种族，该变量表示白人、黑人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民和亚洲人或太平洋岛民。SEER 根据变量“化疗记录”确定化疗的使用情况，该变量被归类为“是”或“否/未知”。已知的 PCa 生存风险因素（年龄、PSA 水平和格里森评分）的协变量也被纳入模型中。 在 NCDB 中，主要结果是 OS，即从诊断到因任何原因死亡的时间。NCDB 中未报告 CSS。NCDB 根据变量“RACE”确定种族，根据变量“RX_SUMM_CHEMO”确定化疗使用情况，根据变量“RX_SUMM_HORMONE”确定 ADT 使用情况。已知 PCa 生存风险因素的协变量也包括在模型中。
统计分析
在LATITUDE中，种族和内脏转移被设置为二元变量；年龄、logPSA水平、Gleason评分、Hb水平和LDH水平被设置为连续变量；ECOG体能状态和骨病变数量被设置为有序变量。在SEER数据库中，种族和化疗记录被设置为二元变量，年龄、logPSA水平、Gleason评分和家庭中位收入被设置为连续变量。在NCDB中，年龄和logPSA水平被设置为连续变量，种族、Gleason评分和家庭中位收入被设置为分类变量。进行PSM以减少混杂的影响（比例=1:3；裁剪器=0.02）。16 PSM是一种非参数技术，旨在平衡治疗前协变量，这将使从观察数据推断出的因果关系尽可能可靠。这是通过基于多变量逻辑回归模型构建倾向评分来实现的，该模型考虑了亚裔种族的条件概率，包括年龄、PSA 水平、Gleason 评分和家庭收入中位数。使用最近邻算法，以 1:3 的比例匹配白人和亚裔患者，卡尺宽度为 0.02 个标准差。然后，我们根据匹配的队列进行了 Kaplan-Meier 和多变量 Cox 比例风险分析。在多变量 Cox 比例风险模型中，为了与之前报告的阈值一致，我们将年龄分为 3 组：≤65 岁、66-75 岁和 >75 岁；Gleason 评分分为 2 组：<8 和 ≥8；骨病变数量分为 2 组：≤10 和 >10（在 LATITUDE 中）。使用缩放的 Schoenfeld 残差对比例风险假设进行视觉评估，并使用 Grambsch 和 Therneu 提出的拟合优度检验进行定量评估。 我们使用 R studio 4.0.2 版进行这些分析。使用 MatchIt 包执行 PSM，使用生存和 survminer 包执行 Kaplan-Meier 分析和多变量 Cox 比例风险模型。我们使用的显著性水平为P <.05，所有检验均为双尾检验。
结果研究人群
PSM 后，LATITUDE 中的 447 名患者中，221 名（74 名亚裔，147 名白人）属于阿比特龙 + ADT 组，226 名（69 名亚裔，157 名白人）属于单纯 ADT 组。在 SEER 中，PSM 后仍有 4,624 名被诊断为新发转移性 PCa 的患者（1,156 名亚裔，3,468 名白人）；668 名患者仍属于化疗亚组（167 名亚裔，501 名白人）。对于 SEER 中的 CSS，PSM 后仍有 4,156 名患者（1,039 名亚裔，3,117 名白人）；628 名患者仍属于化疗亚组（157 名亚裔，471 名白人）。NCDB 的完整队列中有 1,284 名患者在 PSM 后（321 名亚裔，963 名白人）。 ADT 队列有 976 名患者（244 名亚裔、732 名白人），化疗队列有 1,196 名患者（299 名亚裔、897 名白人）。补充电子表 2报告了每个队列中纳入患者的基线特征。
LATITUDE 的生存结果
在 LATITUDE 中，无论是阿比特龙 + ADT 组（未达到 vs 43.8 个月；图 1A），还是单纯 ADT 组（57.6 vs 32.7 个月；图 1B），亚裔男性的中位 OS 均显著长于白人男性。多变量 Cox 比例风险分析表明，亚裔种族与阿比特龙 + ADT 组（风险比 [HR]，0.45；95% CI，0.28–0.73；P = .001）和单纯 ADT 组（HR，0.51；95% CI，0.33–0.78； P = .002）的 OS 独立相关（表 1）。 
图 1.Kaplan-Meier 分析显示，在 LATITUDE 队列中，接受(A)阿比特龙 + ADT 和(B)单独接受 ADT治疗的新生转移性 PCa 患者的 OS 。 缩写：ADT，雄激素剥夺疗法；OS，总生存期；PCa，前列腺癌。
表 1.根据多变量 Cox 模型估计 LATITUDE 队列的 HR 
SEER 的生存结果在 SEER 中，无论是在总体队列还是化疗队列中，亚裔男性的 OS 和 CSS 均优于白人男性。总体队列（53 vs 42 个月；图 2A）和化疗队列（中位 OS，52 vs 38 个月；图 2B）中，亚裔男性的中位 OS 明显长于白人男性。多变量 Cox 比例风险分析表明，亚裔种族与这些队列中的 OS 独立相关（分别为 HR，0.76；95% CI，0.68–0.84；P <.001，和 HR，0.71；95% CI，0.52–0.96；P =.025）（表 2）。与整个队列中的白人男性相比，亚裔男性的 CSS 中位数也更长（52 vs 42 个月；图 2C）（HR，0.71；95% CI，0.63–0.80；P < .001；表 2）。在化疗队列中，亚裔种族也与 CSS 独立相关（中位数，67 vs 52 个月；图 2D）（HR，0.75；95% CI，0.53–1.0；P = .089；表 2）。尽管 SEER 和 NCDB 使用根本不同的机制来收集患者数据，但我们认为某些患者可能在两个数据库中重复。因此，我们对 SEER 进行了敏感性分析，仅限于 2014 年至 2019 年确诊的患者，以测试一致性，确保与 NCDB（2004-2013 年）不重叠。在时间受限的 SEER 中，亚裔男性与白人男性相比仍然具有明显的 OS 和 CSS 优势（整个队列的中位数分别为 52 vs 40 个月和 65 vs 49 个月；化疗队列的中位数分别为 64 vs 44 个月和未达到 vs 51 个月）（补充电子图 2）。 
图 2.Kaplan-Meier 分析显示(A) SEER 队列中所有新发转移性 PCa 患者和(B)接受化疗治疗患者的 OS，以及(C) SEER 队列中所有新发转移性 PCa 患者和(D)接受化疗治疗患者的 CSS。 缩写：CSS，癌症特异性生存率；OS，总体生存率；PCa，前列腺癌。
表 2.根据多变量 Cox 模型估计 SEER 队列的 HR 
NCDB 的生存结果在 NCDB 中，无论是在总体、化疗还是 ADT 队列中，亚裔男性的 OS 均优于白人男性，总体队列的中位 OS 明显更长（分别为 38 个月和 26 个月；图 3A）。多变量 Cox 比例风险分析表明，亚裔种族与总体队列（HR，0.72；95% CI，0.62-0.83；P < .001）、化疗队列（34 个月和 25 个月；图 3B）（HR，0.67；95% CI，0.57-0.78；P < .001）和 ADT 队列（41 个月和 26 个月；图 3C）（HR，0.71；95% CI，0.60-0.84；P < .001）的 OS 独立相关（表 3）。 
图 3.Kaplan-Meier 分析显示NCDB 中(A)所有原发转移性 PCa 患者、(B)接受化疗治疗的患者和(C)接受 ADT 治疗患者的 OS。 缩写：ADT，雄激素剥夺疗法；NCDB，国家癌症数据库；OS，总生存期；PCa，前列腺癌。
表 3.根据多变量 Cox 模型估计 NCDB 队列的 HR 
讨论
我们的研究表明，亚洲男性新发转移性 PCa 患者的预后优于白人男性。这种生存率的改善在接受不同类型全身治疗（包括 ADT、ADT + 阿比特龙和 ADT + 化疗）的亚组中持续存在。我们的研究是迄今为止发表的关于这一主题的最全面的分析，包括现存最大的 3 个数据集，并进行了足够的随访以分析各个种族亚组的长期结果。这些数据建立在越来越多的证据表明亚洲新发转移性 PCa 患者生存率更高的基础上，将有助于进一步改善亚洲和白人男性新发转移性 PCa 的预后。此外，我们的数据将有助于改善该疾病领域的国际试验规划。
先前研究已清楚表明，所有男性前列腺癌患者的前列腺癌预后在黑人和白人之间有所不同，黑人男性前列腺癌死亡率几乎是白人男性的两倍。然而，人们常常忽视亚洲男性前列腺癌患者的前列腺癌死亡率仅为白人男性的一半。但是，与我们的数据显示亚裔和白人原发转移性前列腺癌患者的生存率差异不同，黑人和白人患者之间的生存率差异似乎部分与获得治疗和治疗的适当性有关。一项前瞻性、多中心研究重点关注阿比特龙在黑人和白人患者之间的疗效（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01940276），结果显示晚期男性的放射学无进展生存期没有差异。Dess 等人 6表明，黑人男性的较差结果出现在 SEER 中，但在随机临床试验队列中并未见到。在另一项回顾性队列研究中，非洲裔美国男性在接受一线阿比特龙治疗后，中位 OS 显著长于非西班牙裔白人男性（23 个月 vs 17 个月）。 Marar等报道，在接受多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，黑人患者的死亡风险显著低于白人患者。这些研究表明，生存率确实存在种族差异，但可能受到多种因素的影响，包括获得护理的机会和治疗的适当性。
相比之下，我们发现，在 3 个大型、多样化数据集中，所有治疗亚组（包括 ADT、ADT + 阿比特龙和 ADT + 化疗）中亚洲男性的生存率均优于白人男性。在所有 3 个数据集中，亚洲男性的 OS 均优于白人男性转移性 PCa，SEER 中亚洲男性的 CSS 同样更好，SEER 包括特定原因生存率数据。虽然这些是受选择偏差影响的回顾性分析，但我们试图通过 PSM 减少主要混杂因素的影响。此外，我们在 LATITUDE 中 RCT 数据的事后分析中复制了我们的结果，这也表明我们的发现并非完全由选择因素介导。我们还纳入了当地亚洲数据（LATITUDE 临床试验）和亚裔美国人数据（SEER、NCDB），表明这些生存差异不太可能由环境和地理差异介导，而更可能是由种族遗产和遗传介导。 激素代谢酶基因、致癌基因和抑制基因的基因表达和突变的多样性以及拷贝数变异和微卫星不稳定性之间的差异有可能至少解释部分生存率的种族差异。 Liu等人发现，黑人和白人患者的药物代谢、细胞毒性疗法耐药性和内分泌疗法耐药性比亚洲人更明显。Prizment 等人证明关键的雄激素调节基因HSD3B1在不同种族之间的突变不同。此外，一项针对 mCRPC 的多中心 III 期临床试验 IPATential150 发现，亚洲患者的PTEN缺失情况少于白人患者。其他致癌基因，如TP53和TMPRSS2::ERG，在亚洲个体中的表达也被发现明显较低，而FOXA1和SPOP的表达较高。PTEN缺失与 Gleason 评分升高和预后不良呈正相关34，而TMPRSS2::ERG基因融合导致预后不良和生化复发增加，35而FOXA1中的编码突变促进上皮间质转化和转移。 Kwan等人为 mCRPC 患者开发了预后全血基因特征。需要进一步研究以确定这些基因型与不同种族男性之间观察到的生存差异之间的关联。 我们的研究结果对于设计未来的全球多中心临床试验也具有重要意义。了解不同种族的生存差异可能有助于预测达到肿瘤学结果所需的患者数量以及在不同种族亚群中观察此类事件所需的随访时间。充分增强分析以达到种族亚群的显著性对于获得总体和这些少数种族亚群的稳健、可推广的结果非常重要。在设计有针对性的分子干预措施时，还应考虑种族之间的遗传差异。我们的数据肯定支持精确的预后评估方法，未来的试验数据将决定是否应将与种族相关的遗传差异纳入治疗决策，同时认识到同一种族的男性之间存在相当大的遗传异质性。 我们的研究有几个局限性需要考虑。首先，亚洲转移性 PCa 男性队列规模和随访时间都很少，不足以评估长期生存结果，而且只有 LATITUDE 包括前瞻性收集的亚洲和白人男性同质数据。LATITUDE 还包含完整的基线数据，因此我们可以稳健地使用 PSM 来减少测量混杂因素的影响，这与 SEER 和 NCDB 不同。其次，SEER 和 NCDB 未包括一些可能的混杂因素，例如 ECOG 体能状态和内脏和骨转移。第三，只有 LATITUDE 包括居住在亚洲的亚洲男性的数据，主要来自中国、日本、韩国、以色列和马来西亚，而 NCDB 和 SEER 中的亚裔美国人是一个异质群体，其中包括祖先来自中亚和南亚国家的人群。未来对生存结果差异的研究将受益于更多关于亚洲男性的本地数据。来自亚洲不同地区的 PCa 患者的生存差异也需要探索。本研究的回顾性增加了未调整预后因素造成残留混杂的可能性，例如 LATITUDE 中亚洲医疗中心与非亚洲医疗中心引入的偏差。需要采用前瞻性设计，以充分调整未来不同医疗中心引入的潜在偏差。
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发表于 2024-9-21 20:09:55