文献结论：
1、雄激素受体（AR）和糖皮质激素受体（GR）在前列腺癌的发展中起着关键作用，阻断AR和GR信号通路是治疗前列腺癌的重要策略。
2、第二代AR拮抗剂（如恩杂鲁胺）已成为一线治疗药物，但随着其广泛使用，临床耐药问题已经产生。GR拮抗剂可能恢复前列腺癌细胞对AR拮抗剂的敏感性，因此，同时阻断AR和GR信号通路成为克服去势抵抗性前列腺癌（CRPC）耐药性的有效策略。
3、多个处于临床试验阶段的AR拮抗剂和临床前研究阶段的化合物：
临床试验阶段的AR拮抗剂： 恩杂鲁胺（enzalutamide）：第二代AR拮抗剂，已被FDA批准用于治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌，以及激素敏感性前列腺癌。 阿帕鲁胺（apalutamide）：也是第二代AR拮抗剂，用于治疗非转移性和转移性去势抵抗性前列腺癌。 达洛鲁胺（darolutamide）：由拜耳和奥利安公司联合研发，能有效抑制恩杂鲁胺和阿帕鲁胺耐药的AR F877L突变体。 瑞维鲁胺（rezvilutamide）：由恒瑞医药研发，具有血脑屏障透过率低、诱发癫痫风险小和安全性高等优点。 HC-1119：氘代恩杂鲁胺，针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的Ⅰ期临床试验显示，与恩杂鲁胺相比，HC-1119代谢缓慢、半衰期更长。 普克鲁胺（普克鲁胺）：与AR的结合亲和力比恩杂鲁胺高，对AR F877L，AR W742C/L 和 AR H875Y/T878A等耐药突变体有效。 TRC-253：可强效抑制野生型AR和F877L突变体，在F877L突变体的异种移植模型中抑瘤效果显著。
临床前研究阶段的化合物： 化合物11：在LNCaP细胞中的AR转录抑制活性与恩杂鲁胺相近。 化合物12：在LNCaP细胞中的活性较恩杂鲁胺提高近60倍。 (+)JJ-450（13）：在C4-2-PSA-rl细胞中，其活性与恩杂鲁胺相当，作用机制为延缓AR核易位。 苯甲酰衍生物14和15：对表达AR野生型、T877A和H874Y突变体的前列腺癌细胞，均具有显著的增殖抑制作用。 AT2（16）：基于AR LBD结构，经虚拟筛选发现的全新骨架AR拮抗剂。 香豆素类衍生物17：抑制AR转录的IC50为0.17 µmol·L -1，可能通过抑制AR二聚化发挥作用。 类似物18：能有效拮抗AR转录活性，对AR F876L和AR T877A的效力均优于达洛鲁胺。
正文：
靶向核受体的抗前列腺癌小分子药物研发新进展 袁乐儿 1＃，廖金标 1＃，蔡吕涛 1, 2，胡陈娴1，杨号东 2，盛荣 1, 2* （1.浙江大学药学院，浙江 杭州 310058；2. 浙江大学金华研究院，浙江金华 321002） [摘要 ] 作为全球男性第二大常见癌症，前列腺癌严重威胁着人类健康。在前列腺癌发病过程中，雄激素受体（androgen receptor，AR）起着关键作用，糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）也参与调节部分 AR 通路下游基因，因此，阻断AR 和 GR 信号通路是前列腺癌治疗的重要策略。综述从核受体 AR 和GR 的结构特征和生物学功能出发，从药物化学角度系统介绍了近 5 年来靶向核受体的抗前列腺癌药物研发新进展，包括雄激素竞争性AR 拮抗剂、雄激素非竞争性AR 拮抗剂、AR 降解剂、GR 拮抗剂和AR/GR双重拮抗剂等，为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供新思路。 [ 关键词 ] 前列腺癌；雄激素受体拮抗剂；雄激素受体降解剂；糖皮质激素受体拮抗剂；雄激素受体 / 糖皮质激素受体双重拮抗剂 [ 中图分类号 ] R914.2；R979.1 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2023）08-0578-15 file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.gifDOI:10.20053/j.issn1001-5094.2023.08.003
2022 年全球癌症统计资料显示，前列腺癌 （prostate cancer，PCa）已成为男性发病率第 2 的癌症，致死率排名第 5 [1]。前列腺癌发病机制复杂，影响因素众多。研究表明，核受体家族蛋白在前列腺癌的发生发展中具有重要作用，核受体主要有雄激素受体（androgen receptor，AR）、糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）和盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）等。其中， | file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.gif接受日期：2023-05-24 | | 项目资 助： 浙江省科技厅 “领雁” 研发攻关计划（No. | | 2023C03110） | | * 通信作者：盛荣，副教授； | | 研究方向：新药设计与开发； | | | | ＃贡献等同 |
AR 信号通路在前列腺癌发生和发展过程中起关键作用 [2]，拮抗 AR 通路是治疗激素敏感性前列腺癌及去势抵抗性前列腺癌（castration-resistantprostate cancer，CRPC）的重要策略。目前，第 2 代 AR 拮抗剂恩杂鲁胺已成为一线治疗药物，但随着AR 拮抗剂的广泛使用，临床耐药已经产生，耐药机制包括 AR 基因扩增、AR 配体结合域上的点突变和缺乏配体结合域（ligand-bindingdomain，LBD）的剪接变体（AR variants，ARVs）产生 [3]。 临床研究发现，CRPC 的耐药往往伴随着 GR 表达的上调。由于 AR 和 GR 高度相似，在 CRPC 中，GR可绕过 AR 阻断，代替 AR 调控AR 蛋白的表达，促进肿瘤细胞增殖 [4]。研究表明，GR 拮抗剂可恢复前列腺癌细胞对 AR 拮抗剂的敏感性，因此，同时阻断AR 和
GR 信号通路成为克服 CRPC 耐药性的有效策略 [5]。 本文对近 5 年（2018—2023）靶向核受体 AR 和 GR 的抗前列腺癌药物研发新进展进行综述，包括雄激素竞争性 AR拮抗剂、雄激素非竞争性 AR拮抗剂、AR降解剂、GR拮抗剂和 AR/GR 双重拮抗剂，旨在为 CRPC 的治疗提供新思路。 1 雄激素受体1.1 雄激素受体的结构及功能 AR 是由 919 个氨基酸组成的类固醇受体转录因子，为核受体家族成员。AR 基因位于染色体 Xq12上，由 8 个外显子组成，如图 1A 所示。AR 由N 端结构 域（N-terminal domain，NTD）、DNA 结合域 （DNA-binding domain，DBD）、铰链区（hinge，H）和LBD 组成。外显子 1 编码的 NTD包含激活功能区 1（activation function 1，AF1），支持 AR 的转 录活性。外显子 2 和 3编码的 DBD包含 2个锌指 结构，第 1 个锌指结构决定DNA结合特异性，第 2 个锌指结构与AR 二聚化及 DNA 受体复合物的稳定
性有关。C 端包含由外显子 4 编码的柔性铰链区和外显子 5 ~ 8 编码的高度保守的 LBD，LBD 包含配体结合口袋（ligand-binding pocket，LBP）、激活功能区 2（activation function 2，AF2）和结合功能区 3（binding function 3，BF3）[6]。 1.2 雄激素受体的信号通路 AR 的信号通路如图 1B 所示，未与雄激素 [睾酮或二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）] 结合的 AR 蛋白位于细胞质中，与热休克蛋白（heat shock protein，HSP）形成稳定的复合物。雄激素与 AR 的 LBD 中的 LBP 结合后，诱导 AR 构象发生变化，随后，AR 与 HSP 分离，发生同源二聚化，并易位至细胞核内，二聚化 AR 的 DBD 与 DNA 上的雄激素应答元件（androgenresponse element，ARE）结合后，招募一系列转录共调节因子，进而调节近百种 AR 靶基因的表达，包括前列腺特异性抗原 （prostate-specific antigen，PSA）、跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）等，该过程的过度激活促进前列腺癌的进展 [7]。
A X 染色体
q12
B file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.jpgHSP DHT HSP AR AR
异位 AR AR
细胞核
mRNA
AR 基因 5'
Ex1
Ex2
Ex3
Ex4
Ex5
Ex6
Ex7 Ex8 3'
辅激活蛋白
AR 蛋白
NTD DBD H AF1
BF3 AF2 LBD LBP
AR 辅激活蛋白
GTF AR AR RNA pol Ⅲ 辅激活蛋白
AR：androgen receptor（雄激素受体）；Ex：exon（外显子）；NTD：N-terminal domain（N 端结构域）；DBD: DNA-binding domain（DNA结合域）；H：hinge（铰链区）；LBD：ligand-binding domain（配体结合域）；AF1：activation function 1（激活功能区 1）；BF3：binding function 3（结合功能区 3）；AF2：activation function 2（激活功能区 2）；LBP：ligand-binding pocket（配体结合域）；HSP: heat shock protein （热休克蛋白）；GTF：glucose tolerance factor（葡萄糖耐受因子）；RNA pol Ⅲ：RNA polymerase Ⅲ（RNA 聚合酶Ⅲ） 图 1 雄激素受体的结构及其信号通路 Figure 1 Structureof androgen receptor and its signaling pathway
2 雄激素竞争性雄激素受体拮抗剂AR 的激活高度依赖于雄激素与 LBP 的结合，因此靶向 AR 的 LBP 拮抗雄激素的作用，是近年 AR 拮抗剂新药研发的主要策略。目前已上市的第 1代和第 2 代 AR 拮抗剂（结构式见图2）均结合于 AR LBP 位点，其作用机制为 LBP 与雄激素竞争性结合从而阻断 AR 激活，进而抑制 AR 信号通路，降低血清 PSA 水平 [6]。
2.1 第 1代竞争性雄激素受体拮抗剂 氟他胺（flutamide，1）于 1989 年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗 PCa，是首个上市非甾体类AR 拮抗剂。通过进一步的结构优化得到的尼鲁他胺 （nilutamide，2）和比卡鲁胺（bicalutamide，3），分别于 1995 年和 1996 年获批。第 1 代 AR 拮抗 剂与 AR的亲和力较弱，不能充分阻断 AR通路，
与雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy， ADT）联用可适度延长患者总生存期，但不良反应发生率较高，且长期用药易引起AR LBD的耐药突变，包括AR W742C/L和 H875Y/T878A 突变等 [6]，导致拮抗剂转变为部分激动剂，使患者产生耐药性，最终发展为 CRPC [8]。 2.2 第 2代竞争性雄激素受体拮抗剂 恩杂鲁胺（enzalutamide，4）是首个第 2 代AR拮抗剂，与 AR 结合亲和力显著提升，能抑制 AR核易位、与雄激素结合以及与靶基因结合的全过程，分别于 2012 年、2018 年和 2019 年被 FDA 批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistantprostate cancer，mCRPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration- resistant prostate cancer，nmCRPC）和激素敏感性前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer，HSPC）[9]；但是因在患者脑内恩杂鲁胺稳态水平较高，导致拮抗 γ-氨基丁酸 α（γ-aminobutyric acid α，GABAα）受体从而易产生癫痫等不良反应。阿帕鲁胺 file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image005.giffile:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image008.gif（apalutamide，5）为恩杂鲁胺的类似物，该药对AR 的拮抗活性更高，分别于2018 年和2019 年获第 1 代 AR 拮抗剂
批用于治疗 nmCRPC 和 mHSPC[9]，且不易入脑，中枢神经系统（central nervoussystem，CNS）不良反应较少。但 AR LBD 的 F877L 突变使恩杂鲁胺和阿帕鲁胺转变为激动剂，以及ARVs 的产生也导致耐药[10]。 达洛鲁胺（darolutamide，6）由拜耳和奥利安公司联合研发，该药能有效抑制恩杂鲁胺和阿帕鲁胺耐药的 AR F877L 突变体，延长高危 nmCRPC 患者的无转移生存期，于 2019年获 FDA批准用于治疗 nmCRPC[11]。但是患者发生疲劳、疼痛等副作用的比例较高，导致临床应用受限 [12]。 恒瑞医药研发的瑞维鲁胺（rezvilutamide，7）也为恩杂鲁胺类似物，在 mCRPC 的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，该药 160 mg · d-1 剂量与 360 mg · d-1 恩杂鲁胺的药物暴露量相当，且耐受性良好 [ 最大耐受剂量 file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image010.gif（maximal tolerance dose，MTD）大于 480 mg ·d-1]；同时，该药还具有血脑屏障透过率低、诱发癫痫风险小和安全性高等优点[13]。瑞维鲁胺联合 ADT 治疗高瘤负荷 mHSPC，可显著延长患者总生存期，于 2022 年 6 月获国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准治疗 mHSPC [14]。
1 第2 代 AR 拮抗剂
| | file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image012.gif |
4 AR：androgen receptor（雄激素受体） 图 2 第 1 代和第 2 代雄激素受体竞争性拮抗剂的化学结构式 Figure 2 Chemical structures of the first and second generations of androgen receptor competitive antagonists
目前，还有多种 AR 拮抗剂处于临床试验阶段 （结构式见图3）。例如，HC-1119（8）为氘代恩杂鲁胺，针对 mCRPC 患者的Ⅰ期临床试验显示，与恩杂鲁胺相比，HC-1119代谢缓慢、半衰期更长，母体药物的血浆浓度增加约 40%，主要代谢物的血浆浓度降低约75%[15]，目前正开展治疗 mCRPC 上市申请。
开拓药业的普克鲁胺（9）与 AR 的结合亲和力比恩杂鲁胺高 3.4 倍 [半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）为 32 nmol · L-1，抑制常数（inhibition constant，Ki）为 14 nmol · L-1）]，且对 ARF877L，ARW742C/L 和 ARH875Y/T878A 等耐药突变体有效。该药在体内消除速度慢，单次和连续给药的平均表观清除率分别为 0.55 ~ 1.30 和 0.17~ 0.46 L ·h-1[16]，
且CNS 分布低，不易诱发癫痫，mCRPC 的Ⅱ期临床试验效果良好[17]。 西安杨森的TRC-253（10）可强效抑制野生型AR 和F877L 突变体，IC50 分别为 54 和 37 nmol ·L-1，在F877L 突变体的异种移植模型中抑瘤效果显著[18]，正处于 mCRPC Ⅱ期临床 [19]。 目前，正大天晴的 TQB3720 [20]、日本大鹏药品的TAS-3681 [21]、康朴的 X-Synergy®（结构均尚未披露）处于Ⅰ期临床研究。 此外，还有多种 AR 拮抗剂正处于临床前研究阶段（结构式见图3）。其中，化合物 11 在 LNCaP细胞中的AR 转录抑制活性与恩杂鲁胺相近[8]，化合物 12在 LNCaP 细胞中的活性较恩杂鲁胺提高近 60 倍 [22]。(+)JJ-450（13）经高通量筛选和结构优化得到 [23]，在 C4-2-PSA-rl 细胞中，其活性与恩杂鲁胺相当，作用机制为延缓 AR 核易位，且对恩杂鲁胺耐
药的 CRPC 有效，能抑制剪接变体 AR-V7 的转录活性和基因表达 [24]。苯甲酰衍生物 14 和 15，对表达AR野生型（wild-type，WT）、T877A 和 H874Y 突变体的前列腺癌细胞，均具有显著的增殖抑制作用[25]。 侯廷军团队基于 AR LBD 结构，经虚拟筛选发现 AT2（16）为全新骨架AR 拮抗剂，其抗 AR转录活性的IC50 为 0.06 µmol · L-1，能抑制 AR 下游靶基因及 AR 核易位 [26]。该团队采用分子动力学模拟构造 AR LBD 二聚体结构，并进行虚拟筛选和结构优化，其中香豆素类衍生物17 抑制 AR 转录的 IC50为 0.17 µmol · L-1，机制可能是抑制 AR 二聚化 [27]。以达洛鲁胺为先导化合物，对其2-氯苯腈部分 和吡唑部分进行结构改造，其中，类似物18能有效拮抗AR 转录活性（IC50 =0.05 µmol · L-1）， 对 ARF876L和 ART877A的效力均优于达洛鲁胺，且抑制 AR 下游靶基因表达 [28]。
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image015.gif8 9 10
11 14 R = H, R1 = F 15 file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image017.gifR = F, R1 = H
12 13 16 17
图3 处于临床/临床前研究的雄激素受体竞争性拮抗剂的化学结构式 Figure 3 Chemical structures of androgen receptor competitive antagonists in clinical/preclinical stage
3 非雄激素竞争性雄激素受体拮抗剂AR LBP 易突变的性质严重限制经典AR 竞争性拮抗剂的临床使用。近年来，靶向 AR 雄激素非竞争性位点的拮抗剂也得到了发展，如靶向 LBD 的 AF2 和 BF3，NTD 的 AF1 以及 DBD 的拮抗剂（结构式见图 4），以寻求克服耐药的前列腺癌新疗法。 3.1 靶向配体结合域激活功能区 2的拮抗剂 AF2 是 AR 与雄激素结合发生构象变化后在
LBD 表面形成的疏水口袋，在该位点招募共调节因子对 AR 发挥转录活性至关重要。AF2 可通过与共调节因子 LXXLL 和 FXXLF 基序特异性相互作用来募集辅助激活因子。AF2 作为转录激活结构域，在正常细胞中调节功能较弱，而在 CRPC AR 高表达的环境中趋于主导。因此，靶向 AF2 直接阻断 AR 与辅助激活因子相互作用的疗法，理论上不会受 LBP耐药突变的影响，从而具有良好的临床应用前景[29]。
针对AF2 蛋白的虚拟筛选而发现的苯磺酰胺类化合物 IMB-A6（19），可有效抑制 WT-AR 和 AR 突变体（ART877A 和 ARF876L）的转录活性。免疫共沉淀实验证明，IMB-A6 靶向 AF2 位点，破坏 AR 与共调节因子脯氨酸-谷氨酸-亮氨酸富集蛋白 1 （proline-，glutamic acid- and leucine-rich protein1， PELP1）在AF2 位点的相互作用，从而抑制AR 活性[30]。双苯甲酰胺类衍生物 20 的 AR 转录抑制活性 优异，IC50 为 16 nmol · L-1，且 100 nmol · L-1 浓度下能有效抑制 LNCaP 细胞活性，并抑制 AR 调控基因 PSA 的表达。机制研究表明，该化合物在 AF2 位点抑制 AR 与共调节因子 PELP1 的相互作用，从而发挥 AR 拮抗活性[31]。 基于 AF2 蛋白进行虚拟筛选发现的磺酰胺类化合物T1-12（21），其 AR 转录抑制活性优良，IC50为 0.47μmol · L-1，能显著抑制 AR 下游基因表达和 AR 核易位，在 LNCaP 异种移植模型的效果与恩杂鲁胺相当。经时间分辨荧光共振能量转移技术（time- resolved fluorescence resonanceenergy transfer，TR- FRET）AR 共激活因子试剂盒验证，T1-12 能浓度依赖性地下调 FRET 信号，通过阻断 AF2与共调节因子 FXXLF 结合，从而发挥 AR 拮抗活性 [32]。 3.2 靶向配体结合域结合功能区 3的拮抗剂 BF3 位点在空间上与 AF2 相邻，BF3 通过招募 FK506 结合蛋白 52（FK506 binding protein 52， FKBP52）和Bcl-2 结合抗凋亡蛋白1（Bcl-2-associated athanogene-1，BAG-1）等辅助激活因子来调控 AR转录活性。同时，BF3 还与相邻的 AF2 形成变构网络以调节 AR LBD 功能。前列腺癌和雄激素不敏感综合征中大量的 BF3 突变（前者如 Gln670 等；后者如 Leu830，Pro723 等），以及 BF3 抑制剂氟灭酸的发现，证明靶向 BF3 作为治疗前列腺癌策略的可行性 [33]。 Leblanc 等 [34]发现 2-（1H- 吲哚-3-基）喹啉衍生物 VPC-13566（22）具有良好的 AR 转录抑制活性（IC50 = 0.06 μmol · L-1），但体内代谢不稳定，半衰期短（T1/2 = 21 min）。对吲哚及喹啉环进行修饰后得到的衍生物 VPC-13789（23），代谢稳定性显著提高（T1/2 = 206 min），能有效抑制 WT-AR
（IC50 = 0.19 μmol · L-1）和 ARF877L 突变体（IC50 = 0.21 μmol· L-1）的活性，抑制 LNCaP 细胞的增殖。将 VPC-13789 制备为可口服的磷酸钠前药 VPC-13822 （24），VPC-13822 在 CRPC异种移植模型中疗效良好，显著降低血清 PSA 水平，且长期毒性小，具有明显的临床价值。 Chen 等 [35]基于恩杂鲁胺和达洛鲁胺化学结构，经骨架跃迁设计得到一系列衍生物，其中化合物 25的 AR 转录抑制活性优良（IC50= 0.07 μmol · L-1），对 ARF877L/T878A 双突变体有效（IC50 = 0.25 μmol · L-1），且能有效抑制 LNCaP 细胞增殖（IC50 =6.23 μmol · L-1），在小鼠 LNCaP 异种移植瘤模型中，经口给药（100 mg · kg-1 · d-1）28 天后，可有效抑制肿瘤生长，分子动力学模拟结果预测该化合物可能结合于BF3 位点。 3.3 靶向配体结合域二聚体界面口袋的拮抗剂 侯廷军团队通过分子动力学模拟和小角度 X 射线散射实验，发现AR 的二聚体界面口袋（dimer interface pocket，DIP），并通过基于结构的虚拟筛选，发现小分子拮抗剂M17-B15（26）能够有效地破坏 AR 蛋白二聚化，进而抑制 AR 信号转导。其 AR 转录抑制活性优良（IC50 = 0.03 μmol · L-1），且对恩杂鲁胺耐药的 ARF876L/T877A 双突变体有效（IC50 =0.15 μmol · L-1），能有效抑制 AR 调控及基因转录和翻译水平。在异种移植 LNCaP 细胞模型中，瘤内注射M17-B15（2.5 mg · kg-1 · d-1）可显著抑制肿瘤生长。因此，靶向DIP 位点是全新的AR 拮抗剂研发策略[36]。 3.4 靶向N 端结构域的拮抗剂 NTD 是 AR 完全转录活性的关键区域，并存在于所有形式的 AR中，且 NTD可以在雄激素非依赖性前列腺癌细胞中调节 AR 活性 [21]。因此，靶向 NTD 的拮抗剂有望解决CRPC 耐药性问题。 从海绵提取物库中筛选而得的 EPI-001 的最有效的立体异构体为EPI-002（27），该化合物能与NTD 上的 TAU-5 结合 [37]，其乙酰基前药 EPI-506 （28）为首个进入临床的 NTD 拮抗剂，但因药物剂量负担过重、口服生物利用度差而终止试验[38]。类似物 EPI-7386（29）在 LNCaP 异种移植模型中活性与恩杂鲁胺相当；在恩杂鲁胺耐药的 VCaP异种移植模型中，EPI-7386 单药或与恩杂鲁胺联用，
均表现出显著的抗肿瘤活性，目前处于mCRPC 的 Ⅰ/Ⅱ期临床试验 [39]。 通过靶向 AR NTD 的虚拟筛选获得的 QW07 （30），具有良好的 AR 转录抑制活性（IC50 = 4.93 μmol ·L-1），能有效抑制 LNCaP 和 22RV1 细胞增殖。在 CRPC 动物模型中，QW07（10 mg · kg-1· d-1）显著抑制 22RV1 和 VCaP 肿瘤的生长。染色质免疫沉淀实验证明，QW07 与 AR NTD 的结合抑制 AR 转录复合物的形成，从而阻止下游基因与启动子、增强子的结合 [40]。 研究发现 DHT 可诱导 AR入核，并发生液-液相分离，从而形成激活的转录凝集体，该过程主要由 NTD 驱动，采用 ARF877L/T878A 细胞株对化合物库进行筛选，获得化合物ET0516（31），并经微尺度热电泳等实验证明该化合物结合在AR NTD。 ET0516 可有效地抑制野生型和耐药突变的 AR 的相分离形成，在 5.0 μmol · L-1 浓度下，对 LNCaP 和VCaP 细胞增殖抑制率大于 50%[41]。 3.5 靶向DNA 结合域的拮抗剂 DBD 是 AR 与 AREs 结合不可或缺的结构域，对AR-FL 和雄激素非依赖 ARVs 的核定位至关重
要。因此，靶向DBD 的拮抗剂可以直接阻断AR 与 DNA 的相互作用，以克服 CRPC 耐药性[42]。 基于DBD 结构虚拟筛选发现的噻唑吗啉衍生物 VPC-14449（32）具有优良的 AR 转录抑制活性 （IC50 = 0.34 μmol · L-1），能有效抑制 LNCaP 细胞和恩杂鲁胺耐药 MR49F 细胞的增殖，生物膜干涉实验结果证明，该化合物选择性地靶向AR DBD-铰链区结构域表面，进而阻断AR与DNA 相互作用[43]。 二氢查尔酮衍生物 MF-15（33）为 AR和 AKR1C3 的双重抑制剂。AKR1C3 为参与雄激素生物合成的酶，与恩杂鲁胺耐药CRPC 有关。在 10µmol · L-1 浓度下，MF-15 对 AKR1C3 的抑制率为 87%，并能浓度依赖性地抑制AR-FL 和AR-V7 的活性，显著抑制 AR 下游 PSA 表达。此外，MF-15 抑制 DBD中的P-box 相互作用而发挥 AR 拮抗作用 [44]。 基于 DBD 晶体的虚拟筛选发现了苯甲酸衍生物 Cpd39（34），其 AR 转录抑制活性中等（IC50 = 10.94 μmol · L-1），能减少 WT-AR和 AR-V7 调控基因的表达，且抑制 AR 下游 PSA 基因表达，生物膜干涉实验结果表明，该化合物靶向 DBD-ARE 结合界面位点，抑制 AR DBD-DNA 相互作用 [45]。
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image022.giffile:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image023.gifAF2 BF3 DIP NTD DBD 32 33 34 AF2：activation function 2（激活功能区2）；BF3：binding function 3（结合功能区3）；DIP：dimer interface pocket（二聚体界面口袋）； NTD：N-terminal domain（N 端结构域）；DBD：DNA-binding domain （DNA 结合域） 图 4 雄激素受体非雄激素竞争性拮抗剂的化学结构式 Figure 4 Chemical structures of androgen receptor nonandrogen competitive antagonists
4 雄激素受体降解剂4.1 选择性雄激素受体降解剂 临床患者对 AR 拮抗剂耐药的快速出现，使得对靶向AR 的新策略需求增加，其中选择性雄激素受体降解剂（selective androgenreceptor degrader， SARD）是克服耐药的策略之一（结构式见图 5）[46]。目前，SARD 的确切作用机制尚不明确，一般认为是通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem, UPS）介导 AR 的降解，可能是通过增强AR 与 E3连接酶——双微体同源基因 2（murine double mimute 2，MDM2）的关联而发挥作用。以靶向 LBP 的 AR拮抗剂 RU59063 母核作为 AR 配体，并通过烷基链和三氮唑连接疏水标签（hydrophobic tag，HyT），得到化合物 A9（35），其 AR 转录抑制活性良好 （IC50 = 1.75 μmol · L-1），使用 10 μmol · L-1 A9 处理 LNCaP 细胞 72 h 后，可基本实现 AR 的完全降解 [47]。经虚拟筛选发现的二氢异喹啉烟酰胺衍生物 EIQPN（36），其作用位点为 AF1，在 10 μmol · L-1浓度下，其 AR 抑制率大于 95%，对 LNCaP 细胞增殖抑制率大于 90%。在 NTD 过表达 HEK293T 细胞中，EIQPN 的 IC50 为 0.78 μmol · L-1。作用机制研
究表明，EIQPN 能有效降低 LNCaP，CWR22rv， DU145，PPC1 和HEK293T 细胞的AR 和ARVs 水平，且能抑制异种移植小鼠模型CWR22rv 肿瘤生长[48]。 对 AR 拮抗剂比卡鲁胺采用合环策略，得到类似物 UT-155（37）和 UT-34（38）。作用机制研究表明，两者均能与 AF1 位点结合，并具有 SARDs功能。体外活性测试表明，在 1.0 μmol·L-1浓度下，两者在 LNCaP 和 22RV1 细胞系中均能有效降解全长 AR 和 ARVs，并对恩杂鲁胺耐药 MR49F 细胞生长抑制率大于 70%。在 100 mg · kg-1 剂量下，UT- 155 和 UT-34 在 LNCaP 去势模型和 MR49F 模型中均能有效抑制肿瘤生长 [49]。 Wu 等 [50] 经药效团虚拟筛选发现了小分子SARD Z15（39），靶点验证发现该化合物为 AF1与 LBD双位点 SARD。体外活性测试表明，Z15在 LNCaP细胞中可明显下调 AR蛋白表达水平，半数最大降解浓 度（the half-maximal degradation concentration， DC50）为 1.05 μmol · L-1。5μmol · L-1 的 Z15和环己酰胺（100 μg·mL-1）联用处理 LNCaP 细胞 24 h 后，可基本实现 AR完全降解。在 22Rv1 细胞中，Z15 对 AR 和 AR-V7 的 DC50 分别为 1.16 和 2.24 μmol · L-1。
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image025.giffile:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image027.gif35 36 图 5 选择性雄激素受体降解剂的化学结构式 Figure 5 Chemicalstructures of selective androgen receptor degrader
4.2 雄激素受体蛋白降解靶向嵌合体 作为一种新兴的靶蛋白降解技术，蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）近年来迅速发展，引起越来越多的关注。PROTAC由3 个部分组成：与 E3 泛素连接酶结合的配体，与靶蛋白（protein of interst，POI）结合的配体以及连接 2 个配体的连接链。PROTAC 分子与 E3 泛素连接酶和POI 形成三元复合物，特异性诱导 POI 的
泛素化标记，进而通过泛素 - 蛋白酶体途径降解多泛素化的靶蛋白 [51]。 第 1 个靶向 AR 的 PROTAC 分子是含有E3 泛素连接酶的肽基配体，其理化性质和细胞通透性较差，限制了进一步的应用。2008年，Crews 等 [52] 首次报道以MDM2 抑制剂为 E3 连接酶配体，比卡鲁安作为 AR 配体的小分子 AR PROTAC，该化合物能在微摩尔浓度下降解 AR蛋白，从而开启小分子
AR PROTAC药物（结构式见图 6）时代。 4.2.1 基于希佩尔-林道 E3 泛素连接酶配体的蛋白降解靶向嵌合体芳氧基环丁基胺衍生物是高活性AR拮抗剂 [53]，其骨架常作为 AR 配体，以希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）配体为 E3 泛素连接酶配体，通过刚性接头将两者连接得到 PROTAC 分子 ARD-69（40）[54]。对 ARD-69 的活性进行评估，实验结果表明，ARD-69 在 LNCaP，VCaP和 22Rv1细胞中的 DC50 分别为 0.86，0.76 和 10.4 nmol · L-1。细胞增殖抑制实验中，该化合物对 LNCaP，VCaP 和 22Rv1 细胞的 IC50 分别为 0.25，0.34 和 183 nmol · L-1，活性为恩杂鲁胺的 100 倍以上。腹腔给药 50mg · kg-1 ARD-69 后，在 48 h 内有效减少 VCaP 异种移植小鼠的 AR 蛋白和 PSA 蛋白。ARD-61（41）是优化 VHL 配体得到的新 PROTAC 分子 [55]，表现出良好的体内外 AR 降解活性，且对恩杂鲁胺耐药模型以及 AR阳性乳腺癌有效。 对 ARD-61 进一步进行结构修饰，将不同AR配体与VHL 配体进行组合得到 ARD-266（42）[56]。 ARD-266 在 1 nmol · L-1 浓度下即可诱导 LNCaP， VCaP 和 22Rv1 细胞的 AR 蛋白降解，与 ARD-61相比，ARD-266 在保持良好的 AR 降解效率和前列腺癌拮抗活性的同时，具有更小的相对分子质量，且理化性质和成药性更佳。 MTX-23（43）由DBD 配体、柔性连接链和 VHL配体组成 [57]，由于该化合物结合于 DBD，因此对 AR-FL 和 AR-V7 具有显著降解活性，DC50 分别为 2.00 和 0.37 µmol · L-1，它能有效抑制 CRPC 细胞增殖，经口给药（8.3 mg · kg-1）显著抑制恩杂鲁胺耐药的前列腺癌异种移植瘤（如 22Rv1 肿瘤），且 MTX-23 对 AR-V7 的降解效果优于 AR-FL，其深入的机制仍在探索中。 化合物 A031（44）由具有芳氧基托品环的独特 AR 配体、VHL 配体和包含哌嗪和嘧啶环的连接体组成。在VCaP 异种移植斑马鱼中，8.3 μmol· L-1的化合物 A031 表现出 55%的肿瘤生长抑制率，与恩杂鲁胺相当，药代动力学性质良好，毒性较低[58]。 4.2.2 基于羟脑苷脂配体的蛋白降解靶向嵌合体 Takwale 等 [59] 通过使用芳氧基环丁胺 AR 拮抗剂
和羟脑苷脂（cereblon，CRBN）配体得到 TD-802 （45），该化合物是首个报道的具有 CRBN 配体的 AR PROTAC。TD-802 在 LNCaP 细胞中的 DC50 为 12.5 nmol · L-1，在体内异种移植物小鼠模型中能有效抑制肿瘤生长，并表现出良好的肝微粒体稳定性和体内药代动力学性质。 ARV-110（46）由阿维纳斯公司研发，经过对恩杂鲁胺和多种 CRBN 配体及多种连接链的组合筛选，及进一步结构优化而得，为最早进入临床的AR PROTAC 分子 [60]。在体内对恩杂鲁胺获得性和内在耐药模型中，经口给予3.0 mg · kg-1 ARV-110，分别显示出 70% 和 100% 的肿瘤生长抑制率。ARV- 110在Ⅰ期临床试验中用于 mCRPC 患者，具有良好的耐受性、安全性和药代动力学性质[61]。2022年2 月，阿维纳斯公司披露 ARV-110在治疗 mCRPC 的临床试验中，具有持续抗肿瘤活性和患者获益的证据，在携带 ART878X/H875Y（T878X 为 T878A 或 T878S）突变 肿瘤患者中，ARV-110 使 46% 患者的 PSA 水平降低 50% 以上。目前，ARV-110 正在开展Ⅱ期临床试验[62]。目前，另有多个 AR PROTAC 已进入临床试 验，其中阿维纳斯公司的 ARV-766（47），相对于 ARV-110，不仅对 H875Y 和 T878A 等多种突变体亚型具有降解能力，而且能更有效地降解与阿比特龙和其他 AR 途径拮抗剂耐药相关的 L702H 突变体亚型，并在动物模型中得以验证 [63]。2021 年 9月，ARV-766 在美国开展Ⅱ期临床试验，用于治疗 mCRPC；其结构在 2023 年 4 月的美国癌症研究协会 （American Association for Cancer Research，AACR）年会中被披露。此外，百时美施贵宝公司研发的 CC-94676、冰洲石生物科技的 AC-0176 以及海创药业研发的 HP518 等 PROTAC 分子都处于Ⅰ期临床试验阶段，用于治疗 mCRPC [64]。 Kim 等 [65] 以比卡鲁胺为AR 配体，通过柔性链与 CRBN 配体连接，设计并合成了一系列 AR PROTAC。其中化合物 48 能以剂量和时间依赖性的方式降解AR 蛋白（LNCaP：DC50 = 5.21 µmol ·L-1）。另一系列的 AR PROTAC 以恩杂鲁胺衍生物为 AR配体，通过不同的三氮唑片段连接 CRBN 配体，其中化合物 49 具有优良的 AR 结合亲和力（85%）和
AR 降解活性[66]。 Han 等 [67]以芳氧基环丁胺为 AR 配体，采用含哌嗪的连接链与 CRBN 配体沙利度胺相连，分别得到ARD-2128（50） 和 ARD-2585（51）。ARD- 2128 在 VCaP 和 LNCaP 细胞中的DC50 分别为 0.28和 8.3 nmol · L-1，能抑制 AR 调控基因，经口给药可有效降低肿瘤组织中 AR 蛋白，有效抑制小鼠肿瘤生长，且毒性较低 [68]。ARD-2585 的降解活性更高，在 VCap 和 LNCaP 细胞中的 DC50 均低于0.10 nmol·L-1。
ARD-2585 比恩杂鲁胺可更有效地降解全长 AR 和 ARVs，经口生物利用度（小鼠）达 51%，体内疗效优于恩杂鲁胺，颇具临床应用潜力。 AR PROTAC为 CRPC 的治疗提供了新的治疗策略，但 AR PROTAC 的相对分子质量较大，成药性亟需提升，实现良好的口服生物利用度具有挑战性。 此外，AR PROTAC 多数作用于 LBP 口袋，对于缺乏 LBD 的 ARVs 无效。因此，后续的 AR PROTAC 的研究方向将聚焦解决上述问题。
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image031.gif 50 51 VHL：von Hippel-Lindau（希佩尔-林道）；CRBN：cereblon（羟脑苷脂）；PROTAC：proteolysis targeting chimera（蛋白降解靶向嵌合体） 图 6 雄激素受体蛋白降解靶向嵌合体的化学结构式 Figure 6 Chemicalstructures of androgenreceptor proteolysis targeting chimera
5 糖皮质激素受体及其拮抗剂的应用5.1 糖皮质激素受体的结构与功能 人源 GR 基因位于5 号染色体上，由 9 个外显子组成。如图 7 所示，GR 主要包含 4 个区域， NTD域由外显子 2编码，该区域主要负责转录激活功能以及和辅助调节因子结合；DBD域由外显子 3
和 4 编码，其结构上包含了 2 个锌指结构识别 DNA上的糖皮质激素反应元件（glucocorticoid-responsive elements，GREs）； 外显子 5~9 编码铰链区（H）和 LBD 域，LBD 域包含 1 个配体结合口袋（LBP），以及 1 个 AF2 结构域，以配体依赖的方式与辅助调节因子相互作用[69]。
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image033.gifGR 基因 5' GR 蛋白 AF1 LBP GR：glucocorticoid receptor（糖皮质激素受体）；Ex：exon（外显子）；NTD：N-terminal domain（N 端结构域）；DBD：DNA- bindingdomain（DNA 结合域）；H：hinge（铰链区）；LBD：ligand-binding domain（配体结合域）；AF1：activationfunction 1（激活功能区 1）；AF2：activation function 2（激活功能区 2） 图 7 糖皮质激素受体的结构 Figure 7 Structure of glucocorticoid receptor
5.2 糖皮质激素受体与去势抵抗性前列腺癌 在前列腺癌中，AR 与 TLE3（transducin-like enhancer of split 3）会和 GR 的增强子相结 合；另 外，多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）会导致组蛋白 3 上的第 27 位赖氨酸的三甲基 化（trimethylation of lysine 27 on histone3， H3K27me3），并通过 zeste 基因增强子同源物 2 （enhancer of zeste homolog 2，EZH2）沉积到 GR 启动子和增强子上，两者共同抑制GR 的表达 [70]。在早期前列腺癌中，GR 表现为下调趋势，且在 AR 激活的情况下，GR 可能发挥抑制肿瘤发生发展的作用。而在 CRPC 患者中，恩杂鲁胺等 AR 拮抗剂的使用，使得 AR 的表达受到抑制，并且在治疗过程中 TLE3会出现表达缺失，进而上调 GR 增强子上的 H3K27乙酰化，使原先H3K27 沉积受到抑制，从而恢复 GR的表达 [70]。而GR 表达升高后，会与 ARE 结合，共同调控一些经典的AR 靶基因，导致前列腺癌的生长和恩杂鲁胺耐药的发生。另外，有研究表明 GR 介导的葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter 4，GLUT4）上调与前列腺癌治疗中出现的恩杂鲁胺耐药性和交叉耐药性相关，抑制 GR 或 GLUT4 后，可以减少葡萄糖的摄取，改善癌细胞的耐药性[71]。目前研究认为， GR 和 AR 既存在协同作用，也存在对抗作用，其作用与肿瘤进展关系密切 [72]。综上，GR 具有成为克服
CRPC 耐药治疗关键靶点的潜力，具有器官靶向性的GR 拮抗剂及 GR/AR 双重拮抗剂（结构式见图 8）可能在治疗中更具有优势。 5.3 针对糖皮质激素受体过表达的治疗 5.3.1 联合糖皮质激素受体拮抗剂用药治疗去势抵抗性前列腺癌 研究发现GR 拮抗剂可恢复耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性，从而提出联合用药治疗因 GR 过表达引起的 CRPC 耐药。2013 年，米非司酮 （mifepristone，52）和恩杂鲁胺联用治疗 CRPC 的临床试验（临床试验编号：NCT 02012296）启动，但因疗效不明显而终止 [72]。2018 年，已开展 GR 选择性拮抗剂 exicorilant（53）和 relacorilant（54）分别与恩杂鲁胺联用治疗 CRPC 的临床试验（临床试验编号：NCT03437941，NCT03674814），但目前临床数据尚未公布。 5.3.2 雄激素受体/糖皮质激素受体双重拮抗剂 联用方式治疗因 GR 过表达而引起的 CRPC 耐药具有一定的意义，但药物-药物相互作用的存在使临床应用受限。因此，靶向 AR/GR 的双重拮抗剂是治疗 GR过表达 CRPC 的新方向。 对脱氧可的松结构改造所得的化合物 CB-03-10 （55） 能有效抑制 AR 和 GR 的转录活性，对 LNCaP 细胞和恩杂鲁胺耐药 LNCaP-EnzaR 细胞均有效，并能抑制AR/GR 下游靶基因和蛋白的表达。
在小鼠异种移植 LNCaP 细胞模型中，CB-03-10 的活性与紫杉醇相当，具有良好的开发潜力 [73]。 基于 AR LBP 蛋白虚拟筛选发现的化合物 Z19 （56） 对 AR 和 GR 均具有良好的转录抑制活性， IC50 分别为 2.03 和 2.50 μmol · L-1。Z19 能抑制表达AR 突变 22Rv1 细胞系和AR阴性 PC-3 细胞系生长，降低 GR 和 AR 信号下游蛋白和 mRNA 的水平，有效抑制 CRPC 耐药肿瘤的增殖。生物膜干涉实验和分子对接研究表明，该化合物可能靶向AR 和 GR file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image035.gifGR选择性拮抗剂
的 LBP口袋，与内源性配体竞争性结合 AR/GR 而发挥拮抗作用[74]。 基于 AR LBP 蛋白虚拟筛选发现的化合物 H18 （57） 具有一定的 AR 拮抗活性，经分子动力学模拟研究及结构优化得到 AR/GR 双重拮抗剂 HD57 （58） file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image037.gif，该化合物对 AR 和 GR 转录抑制IC50 分别为 0.39 和 17.81 μmol · L-1。此外，该分子对大部分 AR 突变体的抑制活性与达洛鲁胺相当，并能抑制AR 下游靶基因 PSA 的表达和 AR 核易位 [75]。
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image039.gif file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image041.gif file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image043.gif file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image044.gif 55 56 57 58 GR：glucocorticoid receptor（糖皮质激素受体）；AR：androgen receptor（雄激素受体） 图 8 糖皮质激素受体选择性拮抗剂和糖皮质激素受体/ 雄激素受体双重拮抗剂的化学结构式 Figure 8 Chemicalstructures of glucocorticoid receptor antagonists andglucocorticoid receptor/androgenreceptor dual antagonists
6 file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image046.gif结语与展望AR 和GR 与前列腺癌的发生、发展密切相关，是抗前列腺癌新药研发的重要靶标。不过，目前已上市的 AR 拮抗剂均靶向 AR 的 LBP 位点，且存在交叉耐药性，限制了临床上的使用。因此，靶向AR 的非 LBP 位点引起越来越多的关注，包括AR LBD 上的 AF2和 BF3 位点，AR 的 DIP 口袋，AR的 NTD 及 DBD 域等，尤其是后 2 个靶点，有望解决 ARVs 缺乏 LBD 域的问题。另一方面，近年来 AR PROTAC 已成为 AR 靶向治疗的热点，ARV-110和ARV-766 已分别进入Ⅱ期临床试验，且疗效明显，前景光明。另外，基于 AR DBD抑制剂的 PROTAC
（如MTX-23），为治疗 AR-V7 导致的 CRPC 亚群提供了新的解决方案。GR 拮抗剂以及 AR/GR双重拮抗剂具有独特的作用机制，在 CRPC 治疗领域预期有更广阔的前景。 综上所述，靶向核受体AR 和 GR 是临床治疗前列腺癌的重要策略，虽然耐药突变、PROTAC 生物利用度低等问题亟需解决，但相信随着计算机辅助药物设计（computeraided drug design，CADD）、人工智能（artificial intelligence，AI）和 PROTAC技术的进一步发展，将会有更多的靶向核受体抗前列腺癌新药进入临床，为广大患者提供更好的治疗选择。
[2] file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image060.gifHe Y,XuW, Xiao Y, et al. Targeting signalingpathways in prostate cancer:mechanisms and clinical trials [J]. SignalTransduct Target Ther,2022, 7(7): 2337-2367. [3] Schmidt K T, Huitema A D R, Chau C H, et al. Resistance to second- generation androgen receptor antagonists in prostatecancer [J]. Nat Rev Urol, 2021, 18(4): 209-226. [4] Smith R, Liu M Q, Liby T, et al. Enzalutamide response in a panel of prostate cancercell lines reveals a role for glucocorticoid receptor in enzalutamide resistant disease [J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 1-13. [5] AroraV K, Schenkein E, MuraliR, et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgenreceptor blockade [J]. Cell, 2013, 155(6): 1309-1322. [6] Westaby D, De La Maza M D F, Paschalis A, et al. A new old target: [7] Xiang W G,Wang S M.Therapeutic strategies to target the androgen receptor [J]. JMed Chem, 2022, 65(13): 8772-8797. [8] KonoM, Fujii T, Lim B, et al. Androgenreceptor function and androgenreceptor-targeted therapies in breast cancer a review [J]. JAMA Oncol, 2017, 3(9): 1266-1273. [9] Chen Y, Zhou Q, Hankey W, et al. Second generation androgenreceptor antagonists and challenges in prostate cancer treatment [J/ OL]. Cell Death Dis,2022, 13(7): 632[2023-06-12]. https://doi. org/10.1038/s41419-022-05084-1. [10] Korpal M, Korn J M, Gao X, et al. An F876L mutation in androgen receptor confersgenetic and phenotypic resistance to MDV3100(enzalutamide) [J]. Cancer Discov, 2013, 3(9): 1030-1043. [11] Moilanen A M, Riikonen R, Oksala R, et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targetingresistance mechanisms to androgen signaling-directedprostate cancer therapies [J/OL].Sci Rep, 2015, 5(1): 12007[2023-06-12]. https://doi. org/10.1038/srep12007. [12] Rizzo A, Merler S, Sorgentoni G, et al. Risk of cardiovascular toxicitiesand hypertension in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with novel hormonal agents: a systematic review and meta-analysis [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2021, 17(10): 1237-1243.
[13] Qin X, Ji D, Gu W, et al.Activity and safety of SHR3680,a novel antiandrogen, in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase I/II trial [J/OL]. BMC Med, 2022, 20(1): 84[2023-06- 12]. https://doi.org/10.1186/s12916-022-02263-x.[14] Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high- volume,metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. LancetOncol, 2022, 23(10): 1249-1260. [15] Ma H, Xu W, NiJ, et al. PhaseI clinical trialofHC-1119 soft capsule in Chinesehealthy adult male subjects: pharmacokinetics and safety of single-dose proportionality and effects of food[J]. Prostate, 2022, 82(2): 276-285. [16] Zhou T, Xu W, Zhang W, et al. Preclinical profile and phase I clinical [17] Zhou T,Qin S, Xu W, etal. Proxalutamide in metastatic castration- resistant prostatecancer: primary analysis of a multicenter, randomized,open-label, phase 2 trial [J/OL]. Int JCancer, 2023[2023-06-12]. https://doi.org/10.1002/ijc.34512.[18] Zhang Z, ConnollyP J, LimH K,etal. Discovery of JNJ-63576253: aclinical stage androgen receptor antagonist for F877L mutant and wild-type castration-resistant prostate cancer (mCRPC) [J]. J Med Chem, 2021,64(2): 909-924. [19] Rathkopf D E, Saleh M N, Tsai F Y C, et al. An open label phase 1/2A study to evaluate the safety, pharmacokinetics,pharmacodynamics, and preliminaryefficacy of TRC253, an androgenreceptor antagonist, in patientswith metastatic castration resistant prostatecancer [J/OL]. J ClinOncol, 2019:e16542-e16542[2023-06-12]. https://ascopubs. org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e16542. [20] Zhang Z, Xie T, Zhang S, et al. Second generation androgen receptor antagonist,TQB3720 abrogates prostate cancer growth viaAR/ GPX4 axis activatedferroptosis [J/OL]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1110146[2023-06-12]. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1110146.[21] Sobhani N, Neeli P K, D’angelo A, et al. AR-V7 in metastatic prostate cancer: a strategy beyond redemption [J/OL]. Int J Mol Sci,2021, 22(11): 5515[2023-06-12]. https://doi.org/10.3390/ijms22115515.[22] Bassetto M, Ferla S, Pertusati F, et al. Design and synthesisof
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image062.gifnovel bicalutamide and enzalutamide derivatives as antiproliferative agents for the treatment of prostate cancer [J/OL]. Eur J MedChem, 2016, 118: 230-243[2023-06-12]. https://doi.org/10.1016/ j.ejmech.2016.04.052. [23] Johnson J K, Skoda E M, Zhou J, et al. Small molecule antagonists of the nuclearandrogen receptor for the treatmentof castration-resistant prostatecancer [J]. ACS MedChem Lett, 2016, 7(8): 785-790. [24] Yang Z, Wang D, Johnson J K, et al. A novel small molecule targets androgenreceptor and its splice variants in castration-resistant prostate cancer [J]. Mol Cancer Ther, 2020, 19(1): 75-88. [25] Kazui Y, Fujii S, Yamada A, et al. Structure-activity relationship of novel (benzoylaminophenoxy)phenol derivatives asanti-prostatecanceragents [J]. Bioorg Med Chem, 2018,26(18): 5118-5127. [26] Tang Q, Fu W, ZhangM, et al. Novel androgen receptorantagonist [27] Fu W, Zhang M, Liao J, et al. Discovery of a novel androgen receptor antagonistmanifesting evidence to disrupt the dimerization of the ligand-binding domain via attenuating the hydrogen-bonding network between the two monomers [J]. J Med Chem, 2021, 64(23): 17221- 17238. [28] Xu Q, Zhang Z, Huang C, et al.Development of novel androgen receptorantagonists based on the structureof darolutamide [J]. Bioorg Chem, 2022,124: 105829[2023-06-12]. https://doi.org/10.1016/ j.bioorg.2022.105829. [29] Sadar M D. Discovery of drugs that directly target the intrinsically disordered region of the androgen receptor[J]. Expert Opin Drug Discov, 2020, 15(5): 551-560. [30] LiuY, Wu M, Wang T, et al. Structural based screening of antiandrogentargeting activation function-2 binding site[J/OL]. Front Pharmacol, 2018, 9: 1419[2023-06-12]. https://doi.org/10.3389/ fphar.2018.01419. [31] Lee T K, Ravindranathan P, Sonavane R, et al. A structure-activity relationshipstudy of bis-benzamides as inhibitors of androgen receptor-coactivatorinteraction [J/OL]. Molecules, 2019,24(15): [32] Chai X, Sun H Y,Zhou WF, et al. Discovery of N-(4-(benzyloxy)- phenyl)-sulfonamide derivatives as novel antagonists of the human
androgen receptor targeting the activation function 2 [J]. J Med Chem, 2022, 65(3): 2507-2521. [33] Kong X T, Xing E M, Zhuang T, et al. Mechanistic insights into the allosteric inhibition of androgen receptorsby binding function3 antagonists from an integratedmolecular modeling study [J]. J Chem Inf Model, 2021, 61(7): 3477-3494. [34] Leblanc E, Ban F Q, Cavga A D, et al.Development of 2-(5,6,7-trifluoro-1H-indol-3-yl)-quinoline-5-carboxamideas a potent, selective, and orally availableinhibitor of human androgen receptor targeting its binding function-3 for the treatment of castration-resistant prostate cancer [J]. J Med Chem, 2021, 64(20): 14968-14982. [35] ChenC W, Chai X, Hu X P, et al. Discovery of 2-(1-(3-chloro-4- cyanophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamidesas potent, selective, and orallyavailable antagonists targeting the androgen receptor [J]. J Med Chem, 2022, 65(19): 13074-13093. [36] Fu W T, Yang H, Hu C X, et al. Small-molecule inhibitionof androgen receptor dimerization as a strategy againstprostate cancer [J]. Acs Cent Sci, 2023, 9(4): 675-684. [37] DeMol E, Fenwick R B, Phang C T W, et al. EPI-001,a compound active against castration-resistant prostatecancer, targets transactivation unit 5 of the androgen receptor [J]. Acs Chem Biol, 2016, 11(9): 2499-2505. [38] Le Moigne R, Zhou H J, Obst J K, et al. Lessons learned from the metastatic castration resistant prostate cancer phase I trial of EPI- 506, a first-generation androgen receptor N-terminal domain inhibitor [J/OL].J Clin Oncol, 2019[2023-06-12]https://ascopubs.org/doi/ abs/10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.257. [39] Le Moigne R, Pearson P, Lauriault V, et al. Preclinical and clinical pharmacology of EPI-7386, an androgen receptor N-terminal domain inhibitorfor castration-resistantprostate cancer [J/OL]. J Clin Oncol, 2021, 39(6): 119[2023-06-12] https://ascopubs.org/doi/10.1200/ JCO.2021.39.6_suppl.119. [40] Peng S H, Wang J, Chen H, et al. Regression of castration-resistant prostate cancer by a novel compoundQW07 targeting androgenreceptor N-terminal domain [J]. Cell Biol Toxicol, 2020, 36(5): 399- 416. [41] Xie J J, He H, Kong W N,et al.Targeting androgen receptor phase separation to overcome antiandrogen resistance [J]. Nat Chem Biol,2022, 18(12): 1341-1350.
[42] file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image063.gifLi F, Song C, Zhang Y, et al. Structural overview and perspectives of the nuclearreceptors, a major family as the direct targets for small-molecule drugs [J/OL]. Acta Biochim Biophys Sin, 2022, 54: [43] Dalal K, Ban F Q, Li H F, et al. Selectively targeting the dimerization interface of human androgen receptor with small-molecules to treat castration-resistant prostate cancer [J/OL]. Cancer Lett, 2018, 437: [44] Kafka M, Mayr F, Temml V, et al. Dual inhibitory action of a novelAKR1C3 inhibitor on bothfull-length AR and the variant AR-V7 in enzalutamideresistant metastatic castration resistant prostate cancer [J/OL]. Cancers, 2020, 12(8): 2092[2023-06-12]. https://doi. org/10.3390/cancers12082092. [45] Pang J P,Shen C, Zhou W F, etal. Discovery of novel antagonists targetingthe DNA bindingdomain of androgen receptor byintegrated docking-based virtualscreening and bioassays [J]. ActaPharmacol Sin,2022, 43(1): 229-239. [46] Gombos A. Selective oestrogen receptor degraders in breast cancer: a review and perspectives [J]. Curr Opin Oncol, 2019, 31(5): 424-429. [47] Xie H, Liang J J, Wang Y L, et al. The design, synthesisand anti- tumor mechanism study of new androgenreceptor degrader [J/ OL]. Eur J Med Chem, 2020, 204: 112512[2023-06-12]. https://doi. org/10.1016/j.ejmech.2020.112512. [48] Tran T T, Song C H, Kim K J, et al.A new compound targets the AF-1 of androgen receptorand decreases its activity and protein levels in prostate cancer cells [J]. Am J Cancer Res, 2020, 10(12): 4607-4623. [49] He Y L, Hwang D J, Ponnusamy S, et al. Exploration and biological evaluation of basic heteromonocyclic propanamidederivatives asSARDs for the treatment of enzalutamide-resistant prostate cancer [J]. J Med Chem, 2021, 64(15): 11045-11062. [50] Wu M, Zhang R, Zhang Z, et al. Selective androgen receptor degrader (SARD) to overcome antiandrogen resistance incastration-resistant prostate cancer [J/OL]. Elife, 2023, 12: e70700[2023-06-12]. https:// doi.org/10.7554/eLife.70700. [51] Li D, Yu D, Li Y, et al. A bibliometric analysisof PROTAC from 2001 to 2021 [J/OL]. Eur J Med Chem, 2022, 244: 114838[2023-06-
[52] Schneekloth A R, PucheaultM, TaeH S,etal. Targeted intracellular protein degradation induced by a smallmolecule: en route to chemical proteomics[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2008,18(22): 5904-5908. [53] GuoC, Linton A, Kephart S, et al. Discovery of aryloxy tetramethylcyclobutanes as novel androgen receptor antagonists [J]. J Med Chem, 2011, 54(21):7693-7704. [54] HanX, Wang C, Qin C, et al. Discovery of ARD-69 as a highly potent proteolysis targeting chimera (PROTAC) degraderof androgen receptor(AR) for the treatment of prostate cancer [J]. J Med Chem, 2019,62(2): 941-964. [55] Kregel S, Wang C, Han X, et al. Androgenreceptor degraders overcome common resistance mechanisms developed during prostate cancer treatment [J]. Neoplasia, 2020, 22(2): 111-119. [56] Han X, Zhao L, Xiang W,et al. Discovery of highly potent and efficient PROTAC degradersof androgenreceptor (AR) by employingweak binding affinityVHL E3 ligase ligands[J]. J Med Chem, 2019, 62(24):11218-11231. [57] LeeG T, Nagaya N, DesantisJ, et al. Effectsof MTX-23, a novel PROTACof androgen receptor splice variant-7 and androgen receptor, on CRPC resistant to second-line antiandrogen therapy [J]. Mol Cancer Ther, 2021, 20(3): 490-499. [58] ChenL, Han L, Mao S, et al. Discoveryof A031 as effective proteolysis targeting chimera (PROTAC) androgen receptor (AR) degrader for the treatment of prostate cancer [J/OL]. Eur J MedChem, 2021, 216: 113307[2023-06-12]. https://doi.org/10.1016/ j.ejmech.2021.113307. [59] Takwale A D, Jo S H, Jeon Y U, et al. Design and characterization of cereblon-mediatedandrogen receptor proteolysis-targeting chimeras [J/OL]. Eur JMed Chem, 2020, 208: 112769[2023-06-12]. https:// doi.org/10.1016/ 10.1016/j.ejmech.2020.112769. [61] Petrylak D P,Gao X, Vogelzang N J, etal. First-in-human phase I study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader in patients(pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer(mCRPC) following enzalutamide (ENZ)and/or abiraterone (ABI)
[62] Gao X, Burris III H A, Vuky J, etal. Phase 1/2 study of ARV-110, an androgen receptor(AR) PROTAC degrader, in metastaticcastration- resistant prostate cancer(mCRPC) [J/OL]. J ClinOncol, 2022[2023- 06-12]. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.6_ suppl.017?af=R. [63] Petrylak D P, Stewart T F, Gao X, et al. A phase 2 expansionstudy of ARV-766, aPROTAC androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC) [J/OL]. J Clin Oncol, 2023[2023-06-12]. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/ JCO.2023.41.6_suppl.TPS290. [65] Kim G Y, Song C W, Yang Y S,et al. Chemical degradation of androgen receptor (AR) using bicalutamideanalog-thalidomide PROTACs[J/OL]. Molecules, 2021, 26(9): 2525[2023-06-12]. https:// doi.org/10.3390/molecules26092525. [66] Liang J J, Xie H, Yang R H, etal. Designed, synthesized and biological evaluation of proteolysis targetingchimeras (PROTACs) as AR degradersfor prostate cancer treatment [J/OL]. Bioorg Med Chem,2021, 45: 116331[2023-06-12]. https://doi.org/10.1016/ j.bmc.2021.116331. [67] Han X, Zhao L, Xiang W, etal. Strategies toward discovery of potent andorally bioavailable proteolysis targeting chimera degraders of androgen receptorfor the treatment of prostatecancer [J]. J Med Chem, 2021, 64(17): 12831-12854. [68] XiangW, Zhao L, Han X, et al. Discoveryof ARD-2585 as an
exceptionally potent and orally active PROTAC degrader of androgen receptor for the treatment of advanced prostatecancer [J]. J Med Chem, 2021, 64(18): 13487-13509. [69] Kadmiel M, Cidlowski J A. Glucocorticoid receptor signaling in health and disease [J]. Trends Pharmacol Sci, 2013, 34(9): 518-530. [70] Palit S A L,Vis D, Stelloo S, et al. TLE3 loss confers AR inhibitor resistance by facilitating GR-mediated human prostate cancer cell growth [J/OL]. Elife, 2019, 8: e47430[2023-06-12].https://doi. org/10.1038/s41598-022-05753-3. [71] Narayanan S, Srinivas S, Feldman D. Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostate cancer therapy [J]. Nat Rev Urol,2016, 13(1): 47-60. [72] Serritella A V, ShevrinD, Heath E I, et al.Phase I/II trial of enzalutamide and mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, for metastatic castration-resistantprostate cancer [J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(8): 1549-1559. [73] Rosette C, Agan F J, Rosette N, et al. The dual androgen receptor and glucocorticoid receptor antagonist CB-03-10 as potentialtreatment for tumorsthat have acquired GR-mediated resistance to ARblockade [J]. Mol Cancer Ther, 2020, 19(11): 2256-2266. [74] Wu M, Xie Y, Cui X, et al. Rational drug design for androgen receptor and glucocorticoids receptor dual antagonist[J/OL]. Eur J Med Chem, 2019, 166: 232-242[2023-06-12]. https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/30711833/. [75] Chai X, Hu X P, Wang X Y,et al.Computationally guided discovery of novel non-steroidal AR-GR dual antagonistsdemonstrating potency against antiandrogen resistance [J/OL]. Acta PharmacolSin, 2023:
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image064.gif
file:///C:/Users/hp/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image066.gif
| 
发表于 2024-9-28 18:13:38