个性化药物选择和新型成像方法（柳叶刀前列腺癌委员会）

靶向分子治疗

对前列腺癌基因组图谱的了解日益加深，为分子分层治疗和开发分子靶向治疗带来了可能性。最有希望的靶点是PSMA和 DNA 损伤修复基因，特别是BRCA2，还有BRCA1、ATM和CHEK2。由此产生的基因组不稳定性（由于无法充分修复特定类型的 DNA 损伤）使癌细胞对 PARP 抑制剂的敏感性增加，PARP 抑制剂针对的是关键的 DNA 修复途径之一，该途径在发生上述基因突变的肿瘤中异常。未携带突变的非癌细胞保留通过替代途径修复基因组损伤的能力。奥拉帕尼是美国食品药品监督管理局批准的首个 PARP 抑制剂，其他多种抑制剂正在进行临床试验，并取得积极成果，包括他拉唑帕尼和尼拉帕尼。目前正在进行多项试验，评估这些药物对新诊断患者的作用（例如，TALAPRO-3 [ NCT04821622 ]，一项关于他拉唑帕尼的试验，以及 STAMPEDE2 [ISRCTN66357938]，一项关于尼拉帕尼的试验）。正在试验中评估的前列腺癌其他潜在靶点包括 PI3K–AKT 通路，该通路在功能性 PTEN 缺失的癌症中失调，可以用 ipatasertib 等药物作为靶点，164免疫疗法适用于携带MMR突变的一小部分患者，以及ATM突变肿瘤中的 ATR 抑制剂（例如，Planette 试验 [ NCT04564027 ]，ceralasertib 适用于具有相关突变的实体瘤）。毫无疑问，将会有更多适合药物治疗的靶点和获准治疗这些靶点的新药物的例子。挑战在于确定靶点，然后在找到靶点后确定可能从针对该靶点的治疗中受益的患者。由于只有大约 10% 的晚期前列腺癌男性携带可能从 PARP 抑制中受益的 DNA 损伤修复基因突变，因此需要将前期基因组筛查计入治疗成本中。可能从靶向分子疗法中受益的患者数量减少，使得试验变得非常复杂且昂贵，并且试验设计和监督人员以及监管机构都需要采取新方法。应该研究快速推进的 COVID-19 疫苗试验的先例，以确定它是否可以应用于其他情况，包括开发前列腺癌的分子疗法。

随着能够针对肿瘤中的 DNA 突变，ctDNA 作为治疗监测诊断工具的应用也正在不断扩大。在早期疾病中，血液中的 ctDNA 浓度太低，现有技术无法检测到。然而，在更晚期的疾病中，ctDNA 是可测量的，并且具有预后作用：治疗后浓度的变化可以提供结果的早期迹象。166当 ctDNA 可以被检测到时，它可以反映肿瘤体积，并可用于表征肿瘤突变和跟踪癌症发展。167因此，ctDNA 测量可用作监测工具和决策辅助工具。ctDNA测量可能比成像更敏感，因此很可能在晚期前列腺癌治疗试验中得到越来越多的应用。

目前，ctDNA 测量和靶向分子治疗在高收入国家已达到可负担的极限。需要找到方法，以可负担的价格使用这些技术。同样，快速推广和广泛推广廉价的 COVID-19 PCR 检测和监测也提供了先例。

用于疾病分期的下一代成像技术

2021 年《柳叶刀》肿瘤学委员会审查了影像学和治疗诊断学（其中诊断靶向分子与可以以治疗剂量递送的细胞毒性效应物（通常是放射性核素）相连）的快速变化。在这里，我们重点介绍与前列腺癌相关的问题。检测转移的所谓常规方法包括放射线照相术、CT、MRI 和放射性核素骨闪烁显像。这些方法对检测淋巴结和早期骨病的敏感性较低，这可能导致预后组之间的结果差异，因为这些结果会影响治疗选择。例如，在 ProPSMA 研究中，169 名患有前列腺癌的男性被随机分配接受常规或基于 PET 的疾病评估。当将基于 PET 的评估添加到常规影像学时，27% 的参与者的管理发生了变化，而当将常规影像学添加到基于 PET 的评估时，只有 7% 的参与者发生了变化。更高灵敏度的下一代成像技术（如 PET 和全身 MRI）越来越多地用于对患者进行分期，因为转移的存在与否会影响决策。对于 PET，使用一系列放射性药物，每种都有优点和缺点。有证据表明，下一代成像技术可以更准确地对中高风险前列腺癌进行分期，并且可以在常规成像中没有明显转移的情况下检测出生化复发（即 PSA 浓度升高）男性的转移部位。欧洲核医学协会已经制定了标准化报告指南，其中包含在非转移性高风险和复发性疾病环境中的适当使用标准。下一代成像技术也已被纳入临床指南，例如美国国家综合癌症网络的指南，但关于此类成像对长期预后或生存等结果的影响的证据很少。

人们对使用新一代成像技术检测隐匿性转移有所担忧，因为它将不可避免地导致分期迁移（即，由于使用不同的分期技术，患有相似疾病的患者被归入不同的类别 - 即所谓的威尔·罗杰斯现象），这使以前试验的数据应用变得困难，并且可能导致结果的人工改善，因为较好预后组中最差的患者将转移到较差预后组。 其结果是，较好组现在记录的平均结果有所改善（因为最差的患者已被移除），而矛盾的是，较差预后组现在也报告了更好的结果（因为新增加的患者比该组以前的患者有更好的预后）。 但总体而言，这两组在一起并没有变化，因此明显改善的结果是虚假的。此外，在没有立体定向消融放射治疗等疗法的情况下，采用下一代成像技术不会提高癌症特异性总生存率，因为立体定向消融放射治疗可以通过改进的成像能力更准确地定位。在推荐在临床实践中普遍采用下一代成像检测之前，需要进行新的试验设计，以显示具有临床意义的益处（例如，通过治疗寡转移）。

在常规临床实践中，评估转移性疾病治疗的疗效非常重要。对于软组织疾病，评估很简单：已知疾病部位的体积变化可以用常规 CT 进行评估。相比之下，骨病治疗进展的测量具有挑战性：它基于骨髓腔内疾病周围骨骼的破坏性外观。由于PSA 浓度等标志物不可靠，成像在监测晚期前列腺癌治疗中变得越来越重要。传统和下一代成像可以预测预后，内脏受累和溶骨性骨病与预后不良有关。

增加使用基于 PET 的功能成像也会导致分期迁移。在 STAMPEDE 试验中，除了标准全身治疗外，对新诊断患者使用前列腺放射治疗与 CT 和骨扫描测量的 1 至 3 个转移灶的男性的总生存期延长相关（与仅接受全身治疗相比）。然而，鉴于 PSMA PET 的敏感性增加，许多在 CT 扫描中被分期为寡转移性疾病的男性在添加 PET 后将被升级为多转移性疾病。ProPSMA 研究表明，当使用 PSMA PET 时，许多患有高危 M0 疾病的男性被重新分期为患有低容量 M1 疾病。在另一项针对接受手术的患者的研究中，当将放射学分期与手术后的病理分期进行比较时，中高危和高危疾病患者的分期迁移程度（接近 11%）可能较小。目前，大多数影像学研究都侧重于敏感性和特异性或对临床决策的影响（当然，这可能存在缺陷），但如果准确性的提高导致不适当的治疗选择，则不能单独改善结果。需要进行研究来评估影像学方法的变化对临床结果的影响，例如无复发生存率或总体生存率。

PSMA 治疗诊断学


允许开发基于 PSMA 的成像的相同策略也可用于生成治疗性放射性药物。用于诊断的放射性核素，例如镓-68 或氟-18，被治疗性放射性核素（例如镥-177（ 177 Lu））取代。在某些国家/地区，同情用药法允许医生向所有常规治疗方案均无效的患者施用未经批准的药物。例如，这些法律使得德国首次采用针对 PSMA 的177 Lu（177 Lu-PSMA）。在 2019 年晚期前列腺癌共识会议上，超过 50% 的专家小组认为，将没有其他治疗选择的患者转诊接受177 Lu-PSMA 治疗是合适的。此后，两项随机试验 TheraP 和 VISION 表明，177 Lu-PSMA 对于接受恩杂鲁胺或阿比特龙和多西他赛治疗后病情进展的男性有效且安全。在 TheraP 中， 177 Lu-PSMA 与卡巴他赛相比，完全和部分缓解的比例更高、毒性作用更少、患者报告的结果更好，而在 VISION 中，与方案定义的标准治疗相比，在标准治疗中添加177 Lu-PSMA 与总体生存率增加相关。在这两项研究中，PSMA PET 和 CT 都用于选择符合条件的患者，因为示踪剂的摄取可预测抗 PSMA 放射性配体治疗的有效性，并且排除了患有 PSMA 阴性疾病的患者。尽管这两项研究都有局限性，但177 Lu-PSMA 似乎既有效又耐受性良好。因此，PSMA 治疗诊断学很可能成为去势抵抗性转移性疾病男性的新选择。目前正在进行多项临床试验，以评估 PSMA 治疗诊断学对早期前列腺癌的用途。

临床试验面临的挑战

临床试验是临床护理变革的关键引擎，但前列腺癌男性的试验设计因多种原因而困难：由于生存率有所提高，需要替代中间终点来预测长期生存率；在治疗反应试验中，骨骼为主的疾病不易评估（因为标准骨闪烁显像基于骨骼对损伤的反应，而不是疾病体积的直接衡量标准）；下一代成像（尤其是 PSMA PET）的使用越来越多，模糊了局部晚期和转移性疾病之间的界限，进一步复杂化了疾病反应和进展的评估以及对使用传统成像的旧试验的解释。一些数据表明，无转移生存期与局部晚期疾病的总生存期密切相关，这可能使晚期疾病试验的结果能够更早发表。然而，这一发现是基于 CT 和骨闪烁显像，而不是下一代成像。替代需要在特定环境中建立，并与临床相关标准相关，例如生活质量或总生存期。

还需要解决前列腺癌工作组 3 成像标准的局限性，包括缺乏对 60% 以上没有可测量软组织疾病的患者的反应标准、早期进展标准（根据该标准，骨扫描中检测到的明显进展需要在 6-12 周时有确凿证据支持），以及至少 25% 仅因临床进展而停止治疗的患者可检测到放射学进展的标准。大多数这些局限性产生的原因是闪烁扫描测量的是骨中肿瘤存在引起的成骨反应，而不是转移性肿瘤本身。同样，实体肿瘤的反应评估标准对骨病用处不大，因为同位素骨扫描与骨对肿瘤的反应有关，而不是肿瘤体积。相比之下，PSMA PET 和 CT 以及全身 MRI 可以直接评估肿瘤，并且对小转移瘤的灵敏度高于闪烁扫描。

患者和临床医生正在推动越来越多地使用临时的下一代成像技术。及早发现疾病进展可以让患者获得更多的治疗方法，包括靶向放射治疗和 PSMA 靶向治疗，并有助于患者参与临床试验。然而，阿比特龙等药物的数据来自临床试验，这些试验中的男性通过常规成像检测到明显的疾病，试验结果基于治疗是否持续进展（通过此类成像检测到）。由于成像更灵敏而提前开始或停止治疗可能不会带来临床益处，而且可能会增加成本或降低疗效。

基于新一代成像技术制定的稳健反应标准可以实现药物疗效的早期检测，并有助于解决前列腺癌异质性问题。尽管已经提出了获取和解释新一代成像技术的新兴标准，例如 PSMA PET 进展和 MET-RADS-P，但仍需要验证。因此，在进行临床试验时，迫切需要将新一代成像技术与传统成像技术同时纳入。

结论

在过去的 20 年里，前列腺癌治疗领域涌现出许多新技术。这些技术的作用可能会扩大，需要谨慎地充分评估其对患者结果和成本效益的影响。廉价快速地测序 DNA 的能力以及允许使用 ctDNA 的相关发展在很大程度上仅限于研究环境，除了在选择可能受益于 PARP 抑制剂治疗的患者的情况下。然而，需要分子选择的进一步治疗方法很可能会出现，使用 ctDNA 监测肿瘤反应和肿瘤发展很可能成为临床实践的一部分，至少在高收入国家是如此。PSMA PET 和全身 MRI 等高精度成像技术再次显示出改善决策的巨大希望，但迄今为止，这些技术大多仅从准确性而不是对临床结果的影响方面进行评估。这些技术的广泛使用也使得对它们出现之前开发的证据基础的解释变得更加复杂。尽管提高的准确性很有吸引力，但试验仍然需要整合传统成像和下一代成像，以弥合新旧证据之间的差距并实现交叉比较。更好的成像可以改善临床结果的证据仍然缺乏，而提供此类证据需要成为未来研究的重点。与 PSMA PET 密切相关的放射性配体疗法等新进展再次指向令人兴奋的新治疗方法。