穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的危险因素分析及列线图模型构建

李志存,吴天俣,梁磊,等.穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的危险因素分析及列线图模型构建[J/OL].北京大学学报(医学版)

结论：

一、在本研究中，对71例穿刺活检单针阳性的前列腺癌患者进行了分析，这些患者均在北京大学第一医院接受了根治性前列腺切除术。研究将患者分为两组：术后病理升级组（34例）和未升级组（37例）。通过比较两组患者的临床病理资料，发现以下结果：

• 肿瘤组织占比：穿刺阳性针中肿瘤组织占比是区分两组的显著因素（P=0.007），升级组中有更多的患者肿瘤组织占比≤25%。
• 术后病理分期和Gleason评分：术后病理分期（P<0.001）和术后Gleason评分（P<0.001）在两组间有显著差异，升级组的分期和评分普遍更高。
  

二、本研究通过分析穿刺活检单针阳性前列腺癌患者的临床资料，发现前列腺体积较小和穿刺阳性针中肿瘤组织占比较少是术后病理升级的潜在危险因素。这些发现提示临床医生在面对这类患者时，应更加谨慎地评估其病理升级的风险，并考虑采取更为积极的治疗策略。

正文：

北京大学学报(医学版)
Journal of Peking University(Health Sciences)
ISSN 1671-167X,CN 11-4691/R

《北京大学学报(医学版)》网络首发论文

题目：穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的危险因素分析及列线图模型构建
作者：李志存，吴天俣，梁磊，范宇，孟一森，张骞
收稿日期：2022-12-31
网络首发日期：2024-09-12
引用格式：李志存，吴天俣，梁磊，范宇，孟一森，张骞．穿刺活检单针阳性前列腺癌
术后病理升级的危险因素分析及列线图模型构建[J/OL] ．北京大学学报(医学版). https://link.cnki.net/urlid/11.4691.r.20240911.1303.002


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论著 穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的危险因素分析及列线图
模型构建
李志存*，吴天俣*，梁磊，范宇，孟一森△ , 张骞△
【北京大学第一医院泌尿外科、北京大学泌尿外科研究所、泌尿生殖系疾病（男）分子诊治 北京市重点实验室、国家泌尿男生殖系肿瘤中心，北京  100034】

基金项目：国家重点研发计划（2022YFC3602902）Supported by National Key Research and Development Program of China
△Corresponding author’s e-mail, mgyss@qq.com, zhangqianbjmu@126.com *These authors contributed equally to this work

【摘要】目的：对穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的危险因素进行分析，并尝试构建预测穿刺单针阳性前列腺癌患者术后病理升级的数学模型。方法：回顾分析 2015 年 1 月 至 2020 年 8 月期间于北京大学第一医院诊断为前列腺癌且接受根治性前列腺切除术的患者 1349  例，选取其中穿刺活检单针阳性患者的临床资料，将其分为术后病理较穿刺病理升级组及未升级组，比较两组的年龄、身高、体重指数、临床分期、前列腺影像报告和数据系统 （prostate imaging reporting and data system，PI-RADS）评分、磁共振成像（magnetic resonance imaging ，MRI）报告的前列腺体积、前列腺穿刺活检的 Gleason 评分、穿刺前及术前血清前 列腺特异性抗原（prostate specific antigen ，PSA）、手术方式、肿瘤分期的差异，将单因素分 析中 P<0.1 的术前变量纳入多因素 Logistic 回归并绘制列线图，通过受试者工作特征曲线对 模型进行评价。结果：共有 71 例患者符合纳入排除标准，其中术后病理升级组 34 例，未升级组 37 例，两组患者的年龄（P=0.585）、体重指数（P=0.165）、手术方式（P=0.08）、MRI 前 列腺体积（P=0.067）、临床分期（P=0.678）、PI-RADS 评分（P=0.203）、穿刺前 PSA（P=0.359）、 术前 PSA（P=0.739）、PSA 密度差（P=0.063）、穿刺 Gleason 评分（P=0.068）差异均无统计学 意义，两组患者穿刺阳性针中肿瘤组织占比（P=0.007）、术后病理分期（P<0.001）及术后 Gleason 评分（P<0.001）差异有统计学意义。将单因素分析中 P<0.1 的术前变量，即 MRI 前列腺体积、PSA 密度差、穿刺阳性针中的肿瘤组织占比、穿刺 Gleason 评分纳入多因素 Logistic 回归分析，只有 MRI 前列腺体积组间差异有统计学意义。进一步根据多因素 Logistic 回归结果绘制列线图，受试者工作特征曲线的曲线下面积为 0.773 。结论：对于穿刺病理单针阳性的前列腺癌患者，若前列腺体积较小或穿刺阳性针中肿瘤组织占比较少，需警惕术后病理较穿刺病理升级的可能；对于可能出现病理升级的患者，需谨慎考虑术前的危险分层。本模型可初步用于预测穿刺活检单针阳性前列腺癌患者术后病理升级的可能性。
【关键词】前列腺肿瘤；活组织检查，针吸；危险因素；列线图；单针阳性 【中图分类号】R737.25

Risk  factors  analysis  and  nomogram  model  construction  of postoperative pathological upgrade of prostate cancer patients with single core positive biopsy

LI Zhicun* ，WU Tianyu* ，LIANG Lei ，FAN Yu ，MENG Yisen△ , ZHANG Qian△
[Department of Urology，Peking University First Hospital；Institution of Urology，Peking University； Beijing Key Laboratory of Urogenital Diseases (Male) Molecular Diagnosis and Treatment Center； National Urological Cancer Center ，Beijing 100034 ，China]

ABSTRACT     Objective:  To  analyze  the  risk  factors  for  postoperative  pathological  upgrade  of prostate cancer patients with single core positive biopsy, and attempt to build a mathematical model for predicting postoperative pathological upgrade in these cancer patients with single core positive biopsy. Methods: A retrospective analysis was conducted on 1 349 patients diagnosed with prostate cancer and  undergoing  radical  prostatectomy  at  Peking  University  First  Hospital  from
January 2015 to August 2020. The patients’ age, height, weight, clinical stage, prostate imaging   reporting and data system (PI-RADS) scores, prostate volume in magnetic resonance imaging (MRI),   Gleason score of biopsy, serum prostate specific antigen (PSA) before biopsy and operation were included in the analysis. The variables with P<0.1 in univariate analysis were included to construct multivariate logistic regression and the nomogram was drawn. The model was evaluated using the   receiver operating curve. Results: A total of 71 patients were included in this research, with 34   patients  in  the  upgraded  group  and  37  patients  in  the  non-upgraded  group.  There  were  no significant differences in the patients' age (P=0.585), body mass index (P=0.165),operation method (P=0.08),  prostate  volume  in  MRI  (P=0.067),  clinical  stage  (P=0.678),  PI-RADS  score  (P=0.203), difference  of  PSA  density  (P=0.063),  Gleason  score  in  biopsy  (P=0.068),  PSA  before  puncture (P=0.359)  and  operation  (P=0.739)  between  the  two  groups.  However,  there  were  significant differences  in  proportion  of tumor tissue  (P=0.007),  postoperative  pathological  stage  (P<0.001) and postoperative Gleason score (P<0.001) between the two groups. The preoperative variables with a P value of less than 0.1 (prostate volume in MRI, difference of PSA density, proportion of   tumor tissue and Gleason score  in  biopsy)  in  univariate  analysis  were  included  in the  Logistic   regression, and the nomogram was drawn. Only prostate volume in MRI had a P value of less than   0.05. The area under the curve of the model was 0.773. Conclusion: In patients with single core   positive biopsy, if the prostate volume is small or the proportion of tumor in positive core is small,   clinicians should be alert to the possibility of postoperative pathology upgrading, preoperative risk   stratification should be carefully considered for patients with possible pathological upgrading. This   model can be used to predict the pathological upgrade of patients with single core positive biopsy.
KEY WORDS   Prostatic neoplasms; Biopsy, Needle; Risk factors;Nomograms; Single core positive

前列腺癌是男性泌尿系统常见的肿瘤类型之一，据 2022 年国家癌症中心数据，前列腺 癌是国内泌尿系统发病率最高的恶性肿瘤[1]。在美国，前列腺癌已经成为男性发病率第 1 位、 致死率第 2 位的肿瘤类型[2]。随着前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）筛查及前列腺穿刺活检的应用推广，早期前列腺癌的检出率逐渐提高，穿刺活检单针阳性前列腺癌 患者的管理随即成为临床医生所面临的新问题。以往认为穿刺活检单针阳性的前列腺癌多为无意义癌，对于穿刺活检 Gleason 评分较低的患者可采用主动监测的治疗策略，但近年发现部分单针阳性前列腺癌存在术后病理分级升级的情况，术前评估不准确将会影响手术及治疗方案的选择[3-5]。因此，本研究拟对穿刺活检单针阳性前列腺癌患者术后病理升级的危险因素进行分析，并尝试构建预测此类患者术后病理升级的模型。


1 资料与方法
1.1  一般资料及纳入和排除标准
回顾分析 2015 年 1 月至 2020 年 8 月北京大学第一医院收治的确诊为前列腺癌并接受 根治性前列腺切除术的患者 1349 例，选取其中穿刺活检单针阳性者。纳入标准：（1）前列 腺穿刺为 12+X 穿刺模式，即经腹或经直肠超声引导下行 12 针穿刺，对于可疑病变的区域加 穿刺 1~2 针；（2）穿刺前完成磁共振成像（magnetic resonance imaging ，MRI）评估。 排除 标准：（1）既往有经尿道前列腺手术史；（2）术前接受过其他治疗，如新辅助内分泌治疗、 新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗、局部放射治疗、前列腺粒子植入术等；（3）病历资料不 全者。本研究通过北京大学第一医院生物医学伦理委员会批准【批准号：2015（977）】。
1.2  临床资料
通过回顾病历资料，记录患者的年龄、身高、体质量、入院诊断、症状，MRI 报告的肿
瘤临床分期、前列腺影像报告和数据系统（prostate imaging reporting and data system，PI-RADS） 评分和前列腺体积（或通过 MRI 计算，公式为 0.52×长短径×前后径×左右径），以及前列腺穿刺活检的 Gleason 评分、穿刺前及术前血清 PSA 、手术方式、肿瘤分期【依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer ，AJCC）肿瘤分期第 8 版】、肿瘤分级（依据         Gleason 评分）、手术切缘情况。
研究中的特殊定义：（1）PSA 密度差：患者术前 PSA 密度与穿刺前 PSA 密度的差值；（2） 肿瘤组织占比：指患者穿刺病理报告中，穿刺病理阳性针中肿瘤组织占总穿刺组织的比例； （3）病理升级：术后病理 Gleason 评分高于穿刺活检 Gleason 评分，包括术后病理 Gleason  评分总分高于穿刺 Gleason 评分总分及术后病理 Gleason 评分为 4+3 而穿刺 Gleason 评分为 3+4 的患者。
1.3  统计方法
应用 R 4.0.2 软件完成统计分析。分类变量以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方 检验，有序分类变量（等级变量）组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；连续变量经Kolmogorov- Smirnov 正态性检验，符合正态分布者用均数±标准差表示，采用 Student t 检验进行组间比 较，不符合正态分布者采用 Mann-Whitney U 检验进行组间比较。所有统计分析均采用双侧 检验，P<0.05 为组间差异有统计学意义。纳入单因素分析中 P<0.1 的变量进行多因素 Logistic 回归，并构建列线图，通过受试者工作特征曲线（ receiver operating curve ，ROC）对列线图 模型进行评价。

2 结果
2.1 穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的危险因素分析
共有 71 例患者符合纳入和排除标准，其中病理升级组 34 例，未升级组 37 例，两组患
者的年龄、体重指数、手术方式、MRI 前列腺体积、临床分期、PI-RADS 评分、穿刺前 PSA 、 术前 PSA 、PSA 密度差、穿刺 Gleason 评分差异均无统计学意义，但穿刺阳性针中肿瘤组织 占比（P=0.007）、术后病理分期（P<0.001）及术后 Gleason 评分（P<0.001）差异均有统计学 意义（表 1）。
2.2 预测穿刺活检单针阳性前列腺癌术后病理升级的列线图模型构建与评价
将单因素分析中 P<0.1 的术前变量（MRI 前列腺体积、PSA 密度差、肿瘤组织占比和穿 刺 Gleason 评分）纳入 Logistic 回归（表 2），仅 MRI 前列腺体积组间差异有统计学意义，OR 值为 7.612（95%CI：1.358~42.675，P=0.021），其余变量的 OR 值如下：穿刺 Gleason 评分 3+4 分 0.725（95%CI：0.160~3.329 ，P=0.134）、4+3 分 0.127（95%CI：0.118~1.363 ，P=0.735）、 ≥8 分 0.076（95%CI：0.004~1.339，P=0.078），PSA 密度差＞0 ng/mL2  的 OR 值为 0.342（95%CI： 0.112~1.048，P=0.074），肿瘤组织占比＞25%的 OR 值为 0.328（95%CI：0.096~1.115，P=0.06）。

临床上对于前列腺癌的治疗方案选择需考虑患者肿瘤分期、组织学、血清PSA水平、患者一般情况、年龄、合并症和患者的个人意愿等多方面因素；前列腺癌的诊断、分期及危险分层主要依赖于血清PSA水平、盆腔MRI及前列腺穿刺活检的病理结果。由于前列腺穿刺病理取材的局限性，临床上术前临床分期和术后病理分期不一致的情况时有发生。部分患者会出现术后病理分期、分级较术前穿刺病理升高的情况，这类患者可能会被分入不恰当的危险分层，最终选择了不适宜的初始治疗方案；部分患者会出现术后病理分期降级，Goldstein等[6]最先报道了术后病理分期降级现象，甚至存在穿刺活检标本可见肿瘤，但术后病理未见肿瘤（pT0期前列腺癌），即肿瘤消失的现象，其发生率为0.2%~1.3％。术后病理分期降级的患者通常临床进展缓慢，预后良好；但术后病理升级的情况更需要引起泌尿外科医师的重视。

本研究通过对71例术前穿刺单针阳性且接受根治性前列腺切除术患者的病例资料进行回顾，分析穿刺病理单针阳性患者术后病理升级的危险因素。在单因素分析中，病理升级组与未升级组患者穿刺阳性针中的肿瘤组织占比差异有统计学意义，术后病理升级组患者中有更多的穿刺阳性针中肿瘤组织占比≤25%的患者；两组年龄、体重指数、手术方式、MRI前列腺体积、肿瘤的临床分期、PI-RADS评分、穿刺前PSA、术前PSA、PSA密度差、穿刺Gleason评分差异均无统计学意义。将单因素分析中P<0.1的术前变量，即MRI前列腺体积、PSA密度差、肿瘤组织占比、穿刺Gleason评分纳入Logistic回归分析后，仅MRI前列腺体积组间差异有统计学意义，即病理升级组中有更多的患者前列腺体积小于30mL。根据Logistic回归结果构建列线图，并通过ROC曲线进行模型评价，得出模型的曲线下面积为0.773，可被用于对术后是否出现病理组织学分级升级进行预测，以帮助临床医生选择初始治疗方案。本研究结果显示，对于术前穿刺病理单针阳性的患者，若前列腺体积较小或穿刺阳性针中肿瘤组织占比较少，需警惕术后病理较穿刺病理升级的可能。本研究以肿瘤组织占比25%为截断值进行分组，但目前对于该截断值尚无统一意见，是否存在更有效的分组标准仍需要更多的数据进行验证。既往RicardoKupkada等[8]通过对249例穿刺活检单针阳性前列腺癌进行分析，发现术前PSA水平、前列腺体积和穿刺的总针数有助于预测肿瘤的进展。国内也有许多学者对穿刺活检单针阳性前列腺癌患者的术前和术后病理进行了对比，证实对于此部分患者确实需警惕术后病理升级的可能，其初始治疗方案的选择往往需要综合考虑很多因素[3-5,9-11]，这一结论与本研究一致。

本研究关注于术前穿刺病理单针阳性的患者。既往Dong等[7]通过对268例穿刺Gleason评分为6分的患者进行回顾，发现50%的患者术后病理升级至7分以上；术前PSA水平>5.0ng/mL、前列腺体积<60mL、穿刺阳性针数少及阳性针中肿瘤组织占比低均与术后病理升级有显著相关性。这进一步说明对于术前穿刺病理单针阳性的前列腺癌患者的临床治疗决策需要更为谨慎。既往缺少预测术前穿刺单针阳性前列腺癌患者术后病理升级的数学模型，本研究将关注点集中于术前穿刺病理单针阳性的前列腺癌患者，这与Dong等的研究结果并不相悖。此外，既往研究发现术前PSA水平可能与术后病理升级相关，本研究选择术前PSA、穿刺前PSA及PSA密度差三个变量，但并未发现任一变量与术后病理升级相关，这可能与本研究样本量偏少有关。
尽管术前穿刺病理单针阳性是一种相对少见的临床情况，但是探讨其穿刺病理术后升级风险对患者术前危险分层仍有一定的指导意义，这对于术前初始治疗决策的选择（是否同期行扩大淋巴结清扫，是否可行主动监测）有一定的影响。对于实际分级高于穿刺分级的患者，错误的危险分层与初始治疗方案可能导致患者的肿瘤学预后变差。本模型初步探讨了对前列腺穿刺单针阳性患者群体进行筛选与划分的一种方法，初步构建了预测穿刺病理单针阳性患者术后病理升级的数学模型，以便临床医师更好地对穿刺病理单针阳性前列腺癌患者进行综合评估，并指导进一步的治疗。但本研究所纳入的样本量较少，将来仍需增加样本量或通过外部数据对模型进行进一步评估和修正，以更好地应用于临床。

作为典型的具有多克隆特点的肿瘤，前列腺癌的多病灶存在分级不同的可能性，穿刺病理单针阳性（尤其是单针阳性中肿瘤组织占比小的患者）很可能意味着未能准确穿刺到适宜分级的肿瘤组织。Hwang等[12]通过对韩国5家医院324例低危前列腺癌患者的回顾性研究发现，临床分期、PSA水平及穿刺阳性针中肿瘤组织百分比在单因素分析中与患者术后病理分期升级相关，而在多因素分析中仅有穿刺阳性针中肿瘤组织百分比与术后病理分期升级相关。由此可见，单纯的穿刺病理结果对于临床分期的指导意义有限，除穿刺病理结果外，前列腺癌术前的临床分期还需要依靠直肠指诊、穿刺阳性部位、MRI、骨扫描、正电子发射断层显像计算机体层摄影术（positronemissiontomographycomputedtomography，PET-CT）、PSA等检查进行综合判断。

本研究存在以下几点不足：首先，本研究为单中心回顾性研究，样本较少，所得结论仍需前瞻性研究进一步验证；其次，由于术前穿刺病理单针阳性的患者较少，本研究所构建的模型仅有训练组，无法进一步将数据划分为训练组、验证组及测试组，仅对模型进行了内部评价，还需其他中心的数据对其进行外部评价及验证。

综上，对于穿刺病理单针阳性的前列腺癌患者，若前列腺体积较小或穿刺阳性针中肿瘤组织占比少，需警惕术后病理较穿刺病理升级的可能。对于可能出现病理升级的前列腺癌患者，需谨慎考虑术前的危险分层。本研究建立的列线图模型可初步用于预测穿刺病理单针阳性的前列腺癌患者术后出现病理组织学分级升级的可能性，进而帮助临床医生对穿刺病理单针阳性前列腺癌患者的初始治疗方案进行选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明梁磊、孟一森：提出研究思路；吴天俣、梁磊、范宇：设计研究方案；李
志存、梁磊：收集、分析、整理数据，撰写论文；孟一森，张骞：总体把关和审定论文。

参考文献
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（2022-12-31 收稿） （本文编辑：赵波）