阿帕他胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌的快速卫生技术评估

李潇,张艳华.阿帕他胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌的快速卫生技术评估[J].中国新药杂志,2024,33(17):1831-1839.

结论：阿帕他胺在mCSPC治疗中的优势
疗效

• 延长生存期：研究表明，与单独使用雄激素剥夺治疗（ADT）相比，联合使用阿帕他胺可以显著延长转移性去势敏感性前列腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这表明阿帕他胺在控制疾病进展和延长生存方面具有明显优势。
• 与其他SG-ARAS比较：阿帕他胺的疗效与恩杂鲁胺和达罗他胺等其他第二代雄激素受体拮抗剂相当，甚至在某些情况下可能更优。特别是在低肿瘤负荷的患者中，阿帕他胺可能提供更好的生存获益。
  

安全性

• 耐受性良好：阿帕他胺的耐受性良好，与对照组相比没有显著增加严重不良反应。这使得阿帕他胺成为一个安全的治疗方案，适合长期治疗。
• 不良反应：阿帕他胺相关的不良反应包括疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降等，但这些通常可以通过管理得到控制。此外，阿帕他胺可能与较低风险的血液系统不良事件和高血压相关，这在与其他治疗选项比较时是一个优势。
  

经济性

• 国际研究现状：目前的药物经济学研究主要来自国外，这些研究表明阿帕他胺在延长患者质量调整生命年（QALYs）方面具有潜在价值，但与现有治疗方案相比，在经济性方面尚未显示出明显优势。
• 国内数据缺乏：由于药品及医疗服务价格在国内外存在差异，国外研究结果在中国可能不完全适用。因此，需要国内的研究数据来评估阿帕他胺在中国治疗mCSPC中的经济性，这将有助于更准确地评估其成本效益。
  

正文：

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李 潇，张艳华 ∗
（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
［摘要］ 目的：评价阿帕他胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌的有效性、安全性和经济性，为临床实践与决策者提供循证证据。方法：通过计算机检索 PubMed, Embase, Cochrane Library 与中国知网、万方等中英文数据库及卫生技术评估（health technology assessment, HTA）相关机构的官方网站。由2位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，并进行定性分析和快速卫生技术评估。结果：最终筛选纳入3篇 HTA 报告、16篇 SR/Meta分析、4篇经济学研究。结果显示与单独雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）相比，联用阿帕他胺可显著延长转移性去势敏感性前列腺癌患者的无进展生存期和总生存期，且优于联用细胞毒药物多西他赛，与其他第2代雄激素受体拮抗剂（second generation androgen receptor antagonists, SG-ARAs）疗效相当。阿帕他胺耐受良好，并与对照组相比没有显著增加严重不良反应，是 SG-ARAs 中安全性较好的品种。纳入的药物经济学研究表明阿帕他胺可以延长患者质量调整生命年，但国外数据显示与其他治疗方案相比暂不具有经济学优势。结论：阿帕他胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌具有良好的有效性和安全性，经济性尚需结合国内相关研究数据开展进一步经济学评价。
［关键词］ 阿帕他胺；转移性去势敏感性前列腺癌；快速卫生技术评估
［中图分类号］ R969.3 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003-3734(2024) 17-1831-09

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A rapid health technology assessment of apalutamide for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
LI Xiao, ZHANG Yan-hua ∗
( Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Pharmacy, Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing 100142, China)
[Abstract] Objective: To evaluate the effectiveness, safety, and economy of apalutamide in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC), and provide evidence for clinical practice and decision makers. Methods: The Chinese and English databases including PubMed, Embase, the Cochrane Library, CNKI, Wanfang, as well as the official websites of HTA-related agencies for health economic studies targeting mCSPC were searched. Two reviewers independently identified literature, extracted data, and assessed quality based on inclusion and exclusion criteria. Results: A total of 3 HTA reports, 16 SR/Meta-analyses, and 4 pharmacoeconomic studies were screened and included. The results showed that compared with ADT alone, the combination of apalutamide significantly prolonged progression-free survival and overall survival in patients with mCSPC. The efficacy is superior to the combination of cytotoxic docetaxel and comparable to that of other second-generation androgen receptor antagonists. Apalutamide is well tolerated with no significant increase in serious adverse reactions compared to the control group, thus it is a safe option among SG-ARAs. Additionally, the included pharmacoeconomic studies showed that apalutamide can prolong quality-adjusted life years (QALYs), but it has no economic advantage compared with other treatment options. Conclusion: Apalutamide is effective and safe in the treatment of mCSPC. Further health economic evaluation is still needed based on domestic research data.
[Key words] apalutamide; metastatic castration-sensitive prostate cancer; rapid health technology assessment

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（以下部分未修改，只是进行了段落分隔和排版整理）
前列腺癌是好发于老年男性的泌尿生殖系统恶性肿瘤。据 GLOBOCAN 2020 估计，2020 年全球约有 140 万新发前列腺癌病例和 37.5 万死亡病例，位列全球男性恶性肿瘤的第2位和第5位，其中我国前列腺癌发病数和死亡数分别占全球的 8.2% 和 13.6%。随着人口老龄化的到来，研究显示我国前列腺癌的发病率显著上升，预计 2022 年新增病例 12.5 万。基于前列腺癌早期缺乏特异性症状的特点，约 5% 的前列腺癌患者初诊时即已发生转移，该部分患者 5 年生存率较未转移患者显著降低，仅为 30%。
转移性去势敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC）...
阿帕他胺是第2代雄激素受体拮抗剂（second generation androgen receptor antagonists, SG-ARAs），其雄激素受体的亲和力是第1代雄激素受体拮抗剂的5倍以上，可通过竞争性地拮抗雄激素结合、干扰雄激素受体的核转运和AR介导的转录三种途径阻断雄激素信号的传导。阿帕他胺于2019年9月在我国批准上市，用于治疗高危非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer, nmCRPC）的临床应用价值，但该药价格昂贵且在我国上市时间较短，相关研究较少。本文利用快速卫生技术评估（rapid health technology assessment, RHTA）的方法，对阿帕他胺治疗 mCSPC 的有效性、安全性和经济性等方面进行综合评价，以期为临床选择治疗药物以及医疗机构遴选新药提供循证参考。
资料与方法：

• 纳入和排除标准1.1 基本情况
  ① 研究对象：诊断为 mCSPC 的患者，年龄、种族、发病时间和来源不限。
  ② 干预措施：阿帕他胺单药或联合 ADT，剂量和疗程不限。
  ③ 对照措施：安慰剂、单纯 ADT、其他 ARAs、化疗或放疗等其他常规治疗方案。
  ④ 结局指标：主要有效性指标包括总生存期（overall survival, OS）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、总有效率（overall response rate, ORR）等。
  1.2 研究类型
  系统评价（systematic review, SR）/Meta分析以及来自各个国家或地区的研究者发表的比较阿帕他胺与其他阳性对照药物的经济学研究和 HTA 报告。文献语言仅限中文或英文。
  1.3 排除标准
  排除重复发表的文献、会议摘要、数据缺乏或无法获取全文的文献。
• 检索策略
  检索了 PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（Weipu）、National Institute for Health and Clinical Excellence（NICE）等中英文数据库以及 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health（CADTH）、Institut national d'excellence en santé et en services sociaux（INESSS）等国内外 HTA 相关机构的官方网站。英文数据库以“apalutamide AND (systematic review OR meta-analysis)”进行检索，中文数据库以“阿帕他（鲁）胺”进行检索。检索时限为建库至2023年4月30日。
• 文献筛选和数据提取
  由2位评价者独立筛选文献并提取资料和数据，共同决定纳入的文献，如遇分歧通过讨论或咨询第3位评价者解决。通过预先设计的资料提取表提取资料和数据，内容包括纳入研究的基本特征及研究结果，如发表年份、研究人群、纳入研究综述、患者例数、干预措施和结局指标等。
• 质量评价
  分别使用 AMSTAR 量表（a measurement tool to assess systematic reviews）和 CHEERS 量表（consolidated health economic evaluation reporting standards）对 SR当然可以，以下是整理后的文本：
  

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  采用定性描述方法，对纳入的 SR/Meta 分析和药物经济学研究数据特征（患者类型、样本量、治疗措施等）进行综合比较与分析，形成研究结果并得出结论。
  结果
  
  • 文献检索结果
    
  初检共获得相关文献 365 篇，文献筛选流程及结果见图 1。
  图 1 文献筛选流程图
  
  • 纳入文献的基本特征和文献质量
    
  3 篇 HTA 报告均对数据进行了描述性分析，见表 1。16 篇 SR/Meta 分析所纳入研究均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），文献总体质量较好，特征见表 2。4 篇经济学研究分别来自加拿大和英国，使用 CHEERS 清单进行质量评价显示研究的总体质量尚可，基本特征见表 3。
  表 1 纳入 HTA 报告基本特征
  [td]

  评估机构	国家/地区	评估时间	患者人群	干预措施	对照措施
  CADTH[9]	加拿大	2021 年	PC（包括 mCSPC）	阿帕他胺	其他 ARAs
  NICE[10]	英国	2021 年	mCSPC	阿帕他胺 + ADT	ADT、多西他赛 + ADT
  CADTH[11]	加拿大	2020 年	mCSPC	阿帕他胺 + ADT	ADT、多西他赛 + ADT、阿比特龙 + ADT
  CADTH：加拿大卫生药品和技术局；NICE：国家卫生及医疗优化研究院

  表 2 纳入 SR/Meta 分析基本特征
  [td]

  研究	检索时间	患者人群	干预措施	对照措施	原始研究个数 / 患者总例数	有效性指标	安全性指标	AMSTAR 评分
  Buonerba[12]	2020 年 3 月	mCSPC	恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙联合泼尼松 + ADT	ADT	5 / 5427	OS, PFS	—	6
  Sathianathen[13]	2019 年 6 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙联合泼尼松 + ADT	ADT	7 / 8837	OS	—	9
  Ferro[14]	2020 年 12 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙 + ADT	ADT	6 / 5922	OS	—	8
  Wenzel[15]	2020 年 10 月	高负荷 mCSPC、低负荷 mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙 + ADT	ADT	7 / 6693; 5 / 4462	OS		7
  Mori[16]	2020 年 5 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙 + ADT	ADT	9 / 9960	OS, PFS	不良事件	8
  Wang[17]	2019 年 11 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙、标准非甾体抗雄激素	安慰剂/不治疗	7 / 7287	OS, PFS	严重不良事件	8
  Chen[18]	2019 年 10 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙、双膦酸盐等	ADT	10 / 11174	OS, FFS	不良事件	9
  Zheng[19]	2020 年 9 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙 + ADT	ADT	8 / 7790	OS, PFS		8
  Wang[20]	2020 年 5 月	mCSPC	多西他赛、恩杂鲁胺、阿帕他胺、阿比特龙联合泼尼松、放射疗法 + ADT	ADT	10 / 11940	OS、PSA-PFS等	—	9
  Menges[21]	2022 年 3 月	mCSPC	多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺等联合ADTs	ADT	10 / -	OS、健康相关的生活质量	3 ~ 5 级不良事件	9
  Wang[22]	2020 年 10 月	mCSPC	阿比特龙联合泼尼松、恩杂鲁胺、阿帕他胺 + ADT	ADT	5 / 5528	OS, PFS	≥3 级的不良事件	6
  Riaz[23]	2021 年 6 月	mCSPC	达罗他胺 + 多西他赛 + ADT等	多西他赛、阿比特龙等	10 / 11043	OS、PFS等	≥3 级的不良事件	8
  Mandel[24]	2022 年 9 月	mCSPC	达罗他胺 + 多西他赛 + ADT等	多西他赛、阿比特龙等	10 / 9702	OS		9

  表 3 纳入经济学研究的基本特征
  [td]

  研究	国家（年份）	研究方法	研究视角	研究模型	研究时限	患者人群	干预措施 vs 对照措施
  Wang[28]	美国（2020 年）	成本-效果 (CEA)	医疗保健部门	分区生存模型	终生	mCSPC	多西他赛 + ADT vs 醋酸阿比特龙 + ADT vs 恩杂鲁胺 + ADT vs 阿帕他胺 + ADT vs ADT
  Sung[29]	美国（2020 年）	成本-效果 (CEA)	支付者	Markov 模型	终生	mCSPC	多西他赛 + ADT vs 醋酸阿比特龙 + ADT vs 恩杂鲁胺 + ADT vs 阿帕他胺 + ADT vs ADT
  Saad[30]	加拿大（2019 年）	成本-效果 (CEA)	公共支付者	Markov 模型	15 年	mCSPC	恩杂鲁胺 vs 阿帕他胺 vs ADT
  Parmar[31]	加拿大（2020 年）	成本-效用 (CUA)	医疗保健部门	状态转移模型	20 年	mCSPC	阿帕他胺 + ADT vs ADT

  • 阿帕他胺治疗 mCSPC 的有效性评价
    
  1 篇 HTA 报告[11]和 15 篇 Meta 分析[12-26]均对阿帕他胺治疗 mCSPC 的有效性进行了评价。其中 HTA 报告提供了所参考的临床试验数据，未罗列统计学分析过程，但结论推荐阿帕他胺联合 ADT 作为治疗成人 mCSPC 的一种选择。15 篇 Meta 分析均对 OS 进行了考察，其中 9 篇同时考察了 PFS，其他涉及的有效性评价指标还包括健康相关的生活质量、疼痛进展时间、症状性骨事件（symptomatic skeletal events）。
  3.1 阿帕他胺对 mCSPC 的 OS 影响
  10 篇 Meta 研究考察了阿比特龙、SG-ARAs（阿帕他胺、恩杂鲁胺）联合用药较单纯 ADT 均可提供显著的 OS 获益。其中 Buonerba 等 [12] 和 Wang 等 [13] 报道了 ARAs 联合 ADT 对比 ADT 的合并 OS 获益，HR 分别为 0.66 (95% CI: 0.60 ~ 0.74) 和 0.65 (95% CI: 0.58 ~ 0.72)。Ferro 等 [14] 进一步报道了与多西他赛相比，SG-ARAs 和阿比特龙可能提供更好的 OS 结果 (HR 0.78, 95% CI: 0.67 ~ 0.91)。
  7 篇网络荟萃分析比较了 ARAs 对 OS 获益上的差异并进行治疗排序分析，结果显示未观察到统计学显著性差异。Sathianathen 等 [13] 研究显示阿帕他胺的 HR 为 0.64 (95% CI: 0.47 ~ 0.86)，从 OS 的角度来看，阿帕他胺有 19.8% 的概率是最佳治疗。Mori 等 [16] 根据 OS 获益给出了治疗排序推荐，阿比特龙提供最大 OS 的可能性最高 (P 为 0.7666)，其次是阿帕他胺和恩杂鲁胺 (P 分别为 0.6718 和 0.6283)。值得关注的是在低肿瘤负荷的 mCSPC 人群中，Philipp 等 [24] 报道了网络荟萃分析得出的 OS 获益排名，其中阿帕他胺 + ADT 排名第 1 位 (P 评分：0.85)，其次是恩杂鲁胺 + ADT (P 评分：0.81)。P 评分是对不同治疗结果的相对排名的估计，即累计排名曲线下面积的频率模拟，数值越大代表获得的最大收益越高。
  4 篇网络荟萃分析比较了三联疗法（阿比特龙/ARAs + 多西他赛 + ADT）与双联疗法（阿比特龙/ARAs + ADT）对 mCSPC 患者的疗效。Irbaz 等 [23] 研究表明三联疗法阿比特龙和强的松 + 多西他赛 + ADT（治疗推荐排名第 1 位）与达罗他胺 + 多西他赛 + ADT（治疗推荐排名第 2 位），与两联疗法阿帕他胺 + ADT（治疗推荐排名第 3 位）、恩杂鲁胺 + ADT（治疗推荐排名第 4 位）和阿比特龙和强的松 + ADT（排名第 4 位）相比，在全部人群中 OS 改善无统计学差异，而在低肿瘤负荷患者中三联疗法不具有优势。Jian 等 [25] 的研究得出相似的结论，三联疗法和两联疗法在改善低肿瘤负荷患者 OS 的比较中，两联疗法阿帕他胺 + ADT (HR: 0.53, 95% CI: 0.35 ~ 0.79) 和恩杂鲁胺 + ADT (HR: 0.56, 95% CI: 0.40 ~ 0.77) 的 OS 获益最好。在治疗排序分析中，2 种方法获得最大 OS 的概率最高，SUCRAs 分别为 0.83 和 0.79。
  3.2 阿帕他胺对 mCSPC 的 PFS 影响
  9 篇文章同时考察了阿帕他胺对 mCSPC 患者 PFS 的影响，结果均显示与传统的单纯 ADT 治疗相比，联合阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕他胺等 ARAs 可以获得更长的 PFS。Buonerba 等 [12] 报道的 ARAs 联合 ADT 对比 ADT 合并 PFS 获益更佳 (HR 为 0.46, 95% CI: 0.40 ~ 0.53)，但高肿瘤负荷患者 ARAs 药物相关的 PFS 获得为 1.01 ~ 1.59 (P = 0.0395)。Keiichiro 等 [16] 的研究表明阿帕他胺 + ADT 较单纯 ADT 和多西他赛 + ADT 显著改善 PFS，HR 分别为 0.73 (95% CI: 0.65 ~ 0.81) 和 0.87 (95% CI: 0.77 ~ 0.98)。
  共有 9 篇研究涉及阿帕他胺治疗 mCSPC 的安全性评价，均为 SR/Meta 分析。其中一项研究显示 ARAs 试验组和对照组的整体不良事件发生情况无统计学差异 (RR = 1.01, 95% CI: 0.99 ~ 1.02, P = 0.30)，而≥3 级不良反应的 ARAs 试验组发生率更高 (RR = 1.27, 95% CI: 1.13 ~ 1.44, P = 0.006)。亚组分析显示阿比特龙、恩杂鲁胺≥3 级不良事件试验组比对照组发生更多，阿帕他胺亚组中该差异无统计学意义 [22]。Mori 等 [16] 的研究在总体不良事件方面得出相同结论，即阿比特龙和 SG-ARAs（恩杂鲁胺）不良反应或严重不良反应的发生率也不显著增加 [恩杂鲁胺 (OR = 1.14, 95% CI: 0.76 ~ 1.73), 阿帕他胺 (OR = 0.97, 95% CI: 0.53 ~ 1.77)]，且根据治疗排序分析，阿帕他胺的所有不良事件发生率可能最低。另有研究根据严重不良事件的发生风险进行治疗排序，与安慰剂/对照相比，从最安全到最不安全的治疗顺序为标准非甾体抗雄激素 (OR = 0.66, 95% CI: 0.45 ~ 0.96)、恩杂鲁胺 (OR = 0.92, 95% CI: 0.68 ~ 1.23)、阿帕他胺 (OR = 0.97, 95% CI: 0.72 ~ 1.32)、醋酸阿比特龙 (OR = 1.42, 95% CI: 1.10 ~ 1.83) 和多西他赛 (OR = 23.72, 95% CI: 13.37 ~ 45.15) [17]。
  3 篇研究针对不同系统的典型不良反应进行了比较，研究表明与单独 ADT 相比，SG-ARAs 不增加高血压的风险相对较低，尤其是阿帕他胺，Cao 等 [27] 报道的致高血压风险比为醋酸阿比特龙 (RR = 1.74, 95% CI: 1.56 ~ 1.94)、达罗他胺 (RR = 1.45, 95% CI: 1.18 ~ 1.77)、恩杂鲁胺 (RR = 1.44, 95% CI: 0.89 ~ 2.33)、阿帕他胺 (RR = 1.20, 95% CI: 0.94 ~ 1.51)。同时阿帕他胺发生头晕、头痛、跌倒等中枢神经系统紊乱的风险也较阿比特龙和恩杂鲁胺低。相反，阿帕他胺可能与更高风险的骨折与皮疹相关。Mori 等 [16] 研究显示与单纯 ADT 相比，阿帕他胺和恩杂鲁胺具有发生显著皮疹风险，阿帕他胺 (OR = 7.24, 95% CI: 2.81 ~ 18.67)、恩杂鲁胺 (OR = 1.57, 95% CI: 1.01 ~ 2.42)。Chen 等### 阿帕他胺治疗mCSPC的经济性评价
  
  报道阿帕他胺联合ADT与高骨折风险相关，SUCRA为65%。纳入经济性评价的研究共4篇，均为国外研究，其中1篇研究比较了阿帕他胺联合ADT和单独ADT治疗mCSPC的成本⁃效用。另3篇研究比较了包括多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺等联合ADT的已批准治疗mCSPC一线治疗方案的成本⁃效益。
  
  #### 研究结果
  结果显示，ADT组的平均质寿年（QALYs）为3.38年，而ADT联合多西他赛、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕他胺组的平均QALYs分别为3.92、4.76、3.92和5.01年。与单独ADT相比，多西他赛、醋酸阿比特龙和阿帕他胺的增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratios, ICERs）分别达到42,069、58,814和1,979,676美元·QALY⁻¹。相比之下，阿帕他胺联合ADT的成本要高得多，不具有成本效益。
  
  Sung等[29]从美国支付者的角度，利用马尔可夫模型对治疗mCSPC的5种一线治疗方案考察后得出相似结论。Fred等[30]首次比较2种SG-ARAs（恩杂鲁胺和阿帕他胺）的效果，结果显示恩杂鲁胺的LY为7.6，QALY为5.62，成本最高（349,345美元），也高于阿帕他胺（294,349美元）和ADT（162,550美元）。
  
  Parmar等[31]从医疗保健部门的角度，利用具有概率分析的状态转换模型，在20年的时间范围内比较阿帕他胺联合ADT与单独ADT对mCSPC患者的影响。通过分析发现，ADT和阿帕他胺联合ADT的预期LY分别为4.11和5.56（增量LY为1.45）。ADT的预期QALYs为3.51，阿帕他胺联合ADT的预期QALYs为4.84（增量QALYs为1.33）。预期生命周期成本分别为36,582和255,633美元（增量成本为219,051美元）。与单独使用ADT相比，阿帕他胺加ADT的ICER为164,700美元·QALY⁻¹，因此，该研究指出阿帕他胺联合ADT需要降价50%才能被认为具有成本效益，成本效益阈值为10万美元·QALY⁻¹。
  
  #### 讨论
  阿帕他胺直接与AR的配体结合域结合，平均绝对口服生物利用度为100%，且不受食物影响。稳态下，阿帕他胺的平均半衰期约为3天，使得该药只需每日服用1次，大大提高了患者用药依从性。阿帕他胺在老年、轻至中度肝、肾功能损伤患者中均无需调整剂量[32]。
  
  本文纳入的研究结果显示，阿帕他胺在mCSPC患者中有效性不劣于达罗他胺和恩杂鲁胺，并显著优于传统化疗药物多西他赛。多篇研究进一步给出了治疗排序推荐或OS/PFS获益的排名。但因纳入研究数量及统计方法等因素较多，笔者认为更细致的人群分层是统计分析结果更接近真实世界情况的前提。目前研究初步表明阿帕他胺相较其他SG-ARAs可能在低肿瘤负荷mCSPC患者中更具优势。
  
  阿帕他胺的随机对照临床试验（TITAN和SPARTAN）中所记载的发生率较高的不良反应包括疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、高血压、潮热、腹泻和骨折[33-35]。但就本文纳入的研究分析表明阿帕他胺的总不良反应发生率以及严重不良反应发生率在同类药物中最安全。另外，本文纳入的2篇针对ARAs的典型不良反应研究显示阿帕他胺可能与更高风险的骨折与皮疹相关。
  
  在我国，阿帕他胺上市仅3年多，已有的诊治经验表明其皮肤相关不良事件应该引起临床医生足够重视，避免处理不当导致皮肤反应的加重，进而导致药物减量、中断、延迟或停止使用[36]。值得关注的是，研究显示阿帕他胺引起头痛不良反应的排名最靠后，甚至优于达罗他胺，而后者为无法穿过血脑屏障的药物，这一发现也阐释了ARAs相关神经系统的不良反应可能并不仅仅与血脑屏障穿透性密切相关。
  
  本文纳入的阿帕他胺经济学研究均为国外研究，而目前国内尚无其他药物经济学研究发表。从国外的研究结果看，阿帕他胺对于mCSPC患者不具有药物治疗的经济性。但应该注意到阿帕他胺对肿瘤负荷不同的患者临床获益不同，在低肿瘤负荷患者中OS改善可能更明显，因此在经济学研究中多分类评估更具有参考价值。
  
  阿帕他胺在2022年1月正式落地执行医保报销政策（医保乙类），纳入医保后价格显著降低，目前的价格为55元·粒⁻¹（60 mg），按照标准日剂量240 mg计算，使用该药治疗的患者月均药物费用为6,600元（按30天计，医保报销前）。由于药品及医疗服务价格在国内外存在差异，国外关于阿帕他胺的药物经济学文章仅能作为参考，因此本研究暂不对阿帕他胺的药物经济性进行判定。
  
  此外，本研究为RHTA，纳入文献的语言仅限于中英文，且主要进行定性分析，因此具有一定局限性。另由于缺乏国内的经济学评估数据，因此仍需进一步针对我国mCSPC患者进行更多的经济学研究，以更好地为临床用药提供循证依据。
  
  综上所述，本研究的评估显示阿帕他胺治疗mCSPC具有良好的有效性和安全性，可作为很好的临床治疗选择。目前可查询的药物经济学研究均为国外数据，阿帕他胺是否具有经济性仍缺乏国内的相关数据。因此，期待更多来自我国的随机对照临床试验及真实世界临床研究证据发表。